六神丸治療流行性感冒的臨床觀察

秦 湧

六神丸治療流行性感冒的臨床觀察

秦 湧

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 呼吸科，江蘇 南京 210011

觀察六神丸治療流行性感冒（病毒快速抗原檢測陽性，簡稱流感）的臨床療效。選取本院2018年11月—2019年5月的流感患者122例，隨機分為治療組和對照組，其中治療組60例，對照組62例，治療組給予六神丸治療，對照組給予板藍根顆粒治療，患者體溫＞39.0 ℃時，可服用對乙酰氨基酚片，并記錄服用量。在治療第5天時評價患者的臨床痊愈率、有效率，比較兩組間病毒轉陰率、單項癥狀改善情況、對乙酰氨基酚片使用情況、外周血實驗室檢查等。六神丸在治療流感有效率上與板藍根顆粒無統(tǒng)計學差異，但痊愈率優(yōu)于板藍根顆粒；在單項癥狀改善方面，六神丸在咽痛的改善方面優(yōu)于板藍根顆粒；六神丸也可以減少流感患者對乙酰氨基酚片的使用量；外周血實驗室指標顯示，治療5 d后2組白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞百分比和淋巴細胞百分比均恢復到正常范圍。六神丸對于流感具有良好的療效，其中在對于流感引起的炎癥反應方面具有獨特的效果，六神丸可以作為治療流感的一個可行的治療方案在臨床上進一步的驗證及推廣。

六神丸；流行性感冒；隨機對照；板藍根顆粒；炎癥反應

流行性感冒（簡稱流感）是由流感病毒感染引起的呼吸道傳染病，流感病毒分為甲、乙、丙3類，其中甲型流感病毒致病力強，致死率高[1]。作為臨床常見呼吸道傳染疾病，流感有潛伏期短、發(fā)病率高等特點，特別是在機體免疫力較低群體，如老年、兒童中較為常見，若未及時控制治療，極易引起心肌炎、腎小球腎炎等并發(fā)癥，嚴重感冒者可并發(fā)中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎等，甚至威脅生命[2]。六神丸是傳統(tǒng)中藥名方，具有清涼解毒、消炎止痛的功效。在爛喉丹痧、咽喉腫痛、喉風喉癰、單雙乳蛾、小兒熱癤、癰瘍疔瘡、乳癰發(fā)背、無名腫毒、等疾病治療上應用廣泛，也是傳統(tǒng)的抗疫良方。結合臨床應用經驗，本試驗將進一步總結驗證六神丸在流行性感冒中應用的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共納入2018年11月—2019年5月本院收治的流感患者133例，采用隨機數表分成試驗組（66例）與對照組（67例），最終脫落11例，完成研究122例，其中試驗組60例，對照組62例。男性58例，女性64例，年齡22～62歲，平均年齡（47.8±11.5）歲。2組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。本實驗通過本院實驗倫理審查委員會審批（批準號2019L017）。

1.2 納入標準

①年齡18～65歲；②符合《流行性感冒臨床診斷和治療指南》[3]中關于流感（甲型和/或乙型流感）的診斷標準；③病程≤48 h，且發(fā)病后48 h內未服用同類藥物；④患者體溫在37.2～38.5 ℃；⑤4.0×109/L＜白細胞計數＜1.0×1010/L，⑥患者均簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①患者胸部正側位X射線或胸部CT影像學結果顯示患有支氣管炎、肺炎、胸腔積液、間質性病變等；②咳膿痰、血痰或患有化膿性扁桃體炎的患者；③嚴重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)的患者；④篩選檢查前7 d內使用過抗流感病毒藥物（如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋、法匹拉韋、阿比多爾、金剛烷胺、金剛乙胺等），或者服用過具有抗病毒功效的中藥或中成藥（如任何劑型的金花清感、連花清瘟、清開靈、疏風解毒、銀翹解毒、桑菊感冒、銀黃等制劑或抗病毒口服液）；⑤已知對研究用藥所含成分過敏者或過敏體質患者。

1.4 治療方案

試驗組給予六神丸（雷允上藥業(yè)集團有限公司，生產批號QA18024B）；口服，每次10粒，3次/d。對照組給予板藍根顆粒（廣州白云山和記黃埔中藥有限公司，批號E19F047）；口服，每次10 g，3次/d。所有患者均忌生冷、油膩、辛辣等食物，且不服用其他相關中藥、化學藥。患者體溫＞39.0 ℃時，可服用對乙酰氨基酚片（中美天津史克制藥有限公司，批號19030338），并記錄服用量。受試者在試驗期間完成日記卡記錄試驗藥物及對乙酰氨基酚片的使用情況。

1.5 觀察指標

1.5.1 病毒轉陰率 采用熒光RT-PCR法檢測受試者治療5 d后呼吸道標本（鼻咽拭子）中的流感病毒核酸情況，比較病毒轉陰率。

1.5.2 臨床療效 通過癥狀積分表評定2組治療效果分別為痊愈、顯效、有效及無效。癥狀積分表為（1）咽痛：無癥狀0分；輕微咽痛1分；咽干痛，吞咽時痛2分；咽灼痛，吞咽時劇痛3分。（2）咳痰：無癥狀0分；偶有咳痰1分；時有咳痰2分；常有咳痰黏稠3分。（3）咳嗽：無癥狀0分；偶有咳嗽1分；咳嗽陣作2分；咳嗽連聲頻作3分。（4）惡寒：無癥狀0分；微惡寒1分；惡寒，加衣被不減2分；寒戰(zhàn)3分。（5）發(fā)熱：≤37.2 ℃為0分；37.3～37.9 ℃為1分；38.0～38.9 ℃為2分；≥39 ℃為3分。（6）肢體酸痛：無癥狀0分；輕微肢體酸痛1分；肢體酸痛2分；肢體酸痛，屈伸不利3分。根據治療前后評分情況，判斷2組治療的效果，分為①痊愈，癥狀積分下降90%以上；②顯效，癥狀積分下降70%～90%；③有效，癥狀積分下降30%～69%；④無效，癥狀積分下降不足30%。痊愈、顯效與有效例數納入有效率計算。并比較2組單項癥狀積分改善情況。

痊愈率＝痊愈病例數/總例數

有效率＝(痊愈病例數＋有效病例數＋顯效病例數)/總例數

1.5.3 對乙酰氨基酚片使用情況及外周血實驗室指標 觀察乙酰氨基酚片使用情況，檢測白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞百分比和淋巴細胞百分比。

1.6 不良反應情況

觀察兩組不良反應發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組療效比較

治療5 d后，試驗組痊愈率為45.00%，對照組為29.03%，2組差異有統(tǒng)計學差異（＝0.04＜0.05）；試驗組有效率為91.67%，對照組為90.32%，兩組有效率相當，差異無統(tǒng)計學意義（＝0.79＞0.05）。見表1。

2.2 病毒核酸轉陰情況

治療5 d后，試驗組病毒核酸轉陰率為81.67%，略高于對照組的70.97%，但無統(tǒng)計學差異（＞0.05）。見表2。

2.3 兩組流感癥狀積分改善情況

治療前，兩組流程癥狀積分均無統(tǒng)計學差異；治療5 d后，流感癥狀積分較基線變化情況（積分變化值＝基線積分－治療后積分），咽痛改善情況較對照組有顯著差異（＜0.001），其他癥狀改善情況與對照組相當。見表3。

表1 治療5 d后兩組療效比較

與對照組比較：*＜0.05

*< 0.05control group

表2 治療5d后兩組病毒核酸轉陰情況

2.4 兩組對乙酰氨基酚使用情況

治療5 d后，對乙酰氨基酚試驗組使用量為（2.57±1.06）片，對照組為（3.05±1.49）片，兩者有統(tǒng)計學差異（＝2.04，＝0.043＜0.05）。

2.5 兩組外周血實驗室指標情況

治療前兩組間白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞百分比和淋巴細胞百分比均無統(tǒng)計學差異（＞0.05），治療5 d后白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞百分比和淋巴細胞百分比均恢復到正常范圍，研究顯示，六神丸組白細胞計數和中性粒細胞計數在治療后與對照組有統(tǒng)計學差異（＜0.001）。見表4。

2.6 不良反應情況

研究過程中試驗組發(fā)生了3例不良反應事件，主要為惡心1例，腹瀉1例，腹部不適1例；對照組發(fā)生了4例不良反應事件，主要為惡心2例，腹瀉2例。兩組間不良反應事件無統(tǒng)計學差異（＞0.05）。

3 討論

新型冠狀病毒影響范圍大、程度重，中醫(yī)藥在抗新冠肺炎的行動中發(fā)揮了重要的作用，從預防、治療及后遺癥的治療等多方面體現(xiàn)出了中醫(yī)在治療流行性呼吸系統(tǒng)疾病中的優(yōu)勢[4-5]。充分挖掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥在現(xiàn)代呼吸道傳染病中的應用，成為了近來研究的熱點和重點。

流感是目前發(fā)病較高的呼吸道傳染病之一，其多由病毒所致，常用藥物有利巴韋林，對于控制呼吸道感染等癥狀發(fā)揮重要作用，為廣譜抗病毒藥物，但易導致產生耐藥性[6]。中醫(yī)藥具有多靶點、產生耐藥性較少等優(yōu)勢。中醫(yī)學稱流感為“時行感冒”，其臨床表現(xiàn)有惡寒發(fā)熱、頭痛身重、咽痛、鼻塞，甚至肌肉酸疼、神疲乏力、食欲不振等，流感性感冒不同于普通感冒，是由病毒而引起的一種外感病，具有一定的傳染性、流行性[7]。中醫(yī)傳統(tǒng)溫病學對此頗有研究。六神丸是傳統(tǒng)溫病學的經典名方、國家保密品種，最早記載于《雷允上誦芬堂方》中，具有清涼解毒、消炎止痛等作用，被用于治療流感、咽炎、扁桃體炎等呼吸道疾病已有150余年，前期藥理研究顯示，六神丸具有廣泛的抗炎、抗病毒、抗菌及免疫調節(jié)等作用[8-10]。Ma等[11]研究發(fā)現(xiàn)，六神丸不僅體外能夠顯著抑制病毒復制，還能改善體內肺炎損傷，其作用機制可能與調節(jié)Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）/核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路的活性來抑制流感病毒引起的炎癥反應。六神膠囊（丸）對新型冠狀病毒的體外研究中也顯示出了類似的作用[12]。六神丸臨床治療流感已有一定的應用基礎，本研究進一步總結評價了六神丸治療流感的有效性和安全性。

表3 治療5 d后兩組流感癥狀積分改善情況

與對照組比較：***＜0.001

***< 0.001control group

表4 治療5d后兩組外周血實驗室指標情況

與對照組比較：***＜0.001

***< 0.001control group

板藍根顆粒在治療流感上已得到了較為廣泛的應用，本研究選擇板藍根顆粒作為對照。李征途等[13]研究發(fā)現(xiàn)，板藍根水提物通過阻斷病毒的血凝素與犬腎細胞MDCK唾液酸受體的結合來阻礙流感病毒侵入宿主細胞；《中成藥治療成人流感的臨床實踐指南》[14]中認為板藍根顆?？捎糜谥委煶扇溯p度流感。本研究定位于改善臨床癥狀，《中藥新藥治療流感臨床研究技術指導原則》[15]中建議治療流感以相關癥狀緩解程度為主要目的，療程3～5 d，結合研究者臨床體會，本研究選擇第5天作為療效評價時點。本研究顯示，兩組間總有效率相當，但六神丸的痊愈率高于板藍根顆粒，六神丸在治療流感方面顯示出了與板藍根顆粒相似的效果。試驗組（六神丸）第5天病毒轉陰率略高于對照組（板藍根顆粒），兩者間無統(tǒng)計學差異，研究也初步證實了既往基礎研究中六神丸抗病毒的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，六神丸對咽痛的改善情況較板藍根顆粒有顯著的差異（＜0.001），其他癥狀改善情況，兩組間效果相似。本研究初步證實了六神丸在治療流感中的作用，特別是對于咽痛等呼吸道炎癥的改善作用，六神丸也體現(xiàn)出了與板藍根顆粒相似的治療流感的效果。六神丸主要由牛黃、麝香、蟾酥等組成，具有清涼解毒、消炎止痛的功效，適用于爛喉丹痧、咽喉腫痛、喉風喉癰、單雙乳蛾、小兒熱癤、癰瘍疔瘡、乳癰發(fā)背、無名腫毒。馬宏躍[16]對六神丸抗感染性炎癥藥理活性研究結果表明，六神丸對急性炎癥毛細血管通透性增加和白細胞趨化以及遲發(fā)型變態(tài)反應（PC誘導的遲發(fā)型超敏反應、T細胞介導炎癥）均有顯著抑制作用，對外周和中樞疼痛具有顯著抑制作用。Ma等[11]的研究進一步顯示，六神丸在病毒感染細胞前后使用都有抗病毒作用，這一研究結果也在體內研究中得到了驗證，該研究還證實六神丸可顯著降低流感病毒誘導的TLR4、p-NF-κBα的活性，抑制流感引起的炎癥反應。有研究認為，流感病毒在呼吸道上皮細胞的感染及復制可以對氣道黏膜上皮造成嚴重損害并引起一系列炎癥反應[17]。本研究也顯示了六神丸在改善咽喉部炎癥反應上具有獨特的作用，其中對咽痛的改善更為顯著。這一研究結果也與六神丸在其他呼吸系統(tǒng)疾病中的研究結果相似[18]。本研究還進一步驗證了六神丸在改善外周血實驗室指標和減少對乙酰氨基酚使用情況的作用，盡管在單項癥狀比較中，六神丸和板藍根顆粒在退熱等方面無顯著性差異，但在對乙酰氨基酚片使用情況上，六神丸可以減少患者對急用藥的使用，進一步驗證了六神丸在改善患者癥狀上具有獨特的作用。當機體被流感病毒感染后，免疫反應往往以淋巴細胞為介導的細胞免疫為主，但實際的免疫應答過程并非如此簡單。研究顯示，外周血白細胞群的變化從一定程度上反映了體內的免疫應答過程，在流感病毒感染過程中，炎癥反應過強則引起與感染相關的各種損害，但若炎癥反應太弱，則會削弱機體的免疫應答[19-20]。因此，適當的炎癥反應調節(jié)對于感染后機體的康復尤為重要，研究顯示，六神丸和板藍根顆粒在治療后均能有效調節(jié)體內的免疫應答，在治療5 d后，白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞百分比和淋巴細胞百分比均恢復到正常范圍內，值得注意的是，其中白細胞計數和中性粒細胞計數治療后均與對照組比較有顯著性差異，這也進一步驗證了前期研究中六神丸對于免疫調節(jié)的作用[11,17-18]，證實了六神丸不僅能夠改善流感患者的癥狀，也能進一步改善流感患者體內的免疫調節(jié)水平。

綜上所述，本研究初步探討了六神丸在流感領域的應用，顯示六神丸對于流感具有良好的療效，其中在對于流感引起的炎癥反應上具有獨特的效果，六神丸可以作為治療流感的一個可行的治療方案在臨床進一步的驗證及推廣。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical observation of Liushen Pill in treatment of influenza

QIN Yong

Department of Respiratory Medicine, Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210011, China

To compare the clinical observation of LiushenPill (六神丸) in the treatment of influenza (positive virus rapid antigen detection).A total of 122 cases of influenza patients in the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from November 2018 to May 2019 were randomly divided into treatment group and control group, 60 cases in the treatment group and 62 cases in the control group. The treatment group was treated with Liushen Pill and the control group was treated with Banlangen Granules (板藍根顆粒), and when the temperature of patient was higher than 39.0 ℃, the patients could take acetyl aminophenol tablets and the dosage was recorded. The recovery rate of patients in the treatment group was compared with that in the control group on the day 5.There was no significant difference between Liushen Pill and Banlangen Granules in the effective rate of influenza treatment, but the cure rate of Liushen Pill was better than Banlangen Granules. In the improvement of single symptom, Liushen Pill was better than Banlangen Granules in improving pharyngitis. In addition, Liushen Pill could also reduce the use of acetyl aminophenol tablets in patients with influenza. The laboratory indexes of peripheral blood showed that after 5 d of treatment, the data of both groups, white blood cell count, neutrophil count, lymphocyte count, neutrophil percentage, and lymphocyte percentage were all returned to normal range.Liushen Pill has good curative effect on influenza and unique effect on influenza-induced inflammatory reaction, which is a good proof as a feasible treatment for influenza and worth further verification and promotion in clinic.

Liushen Pill; influenza, randomized control, Banlangen Granules; inflammatory response

R285

A

0253 - 2670(2021)06 - 1687 - 05

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.018

2020-12-02

秦 湧，主任醫(yī)師，研究方向為呼吸道感染和肺介入治療。Tel: 18905168358 E-mail: qinyong1970822@126.com

[責任編輯 潘明佳]