多發(fā)性骨髓瘤合并貧血患者的臨床特征及危險因素分析*

蔡雨希，易呈風(fēng)，羅禮容，趙 月，邱韻潔，彭志元，吳柳松，馮永懷

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州遵義 563000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種以骨髓中漿細胞異常增生為特征的B細胞惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人，多為男性[1]。MM主要累及造血系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、腎臟及全身各組織器官[2]。由于MM患者骨髓內(nèi)惡性漿細胞的不斷增殖，大量單克隆免疫球蛋白或輕鏈不斷分泌并在體內(nèi)不同部位沉積，從而引起貧血、溶骨性病變、腎損害、高鈣血癥等臨床表現(xiàn)[3]。研究顯示，貧血是MM最為常見的臨床癥狀之一，約60%以上的患者可能發(fā)生貧血[4]，且癥狀可隨病情進展而加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量；盡早干預(yù)和控制貧血，可能有助于控制或減少MM其他并發(fā)癥的發(fā)生[5]，明顯改善MM的預(yù)后。然而，貧血同時也是其他血液系統(tǒng)疾病最重要的臨床癥狀之一，因此，以貧血為首發(fā)癥狀的MM鑒別診斷對于MM的診斷和治療具有重要意義。本研究收集了148例MM患者臨床資料，對其臨床特征及相關(guān)危險因素進行回顧性分析,以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，為MM的臨床診治提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2020年1月血液內(nèi)科住院治療的148例初診MM患者為研究對象。所有患者診斷均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。148例患者中男81例，女67例，中位年齡61(24，84)歲。Durie-Salmon(DS)分期：Ⅰ、Ⅱ期36例，Ⅲ期112例；國際分期體系(ISS)分期：Ⅰ、Ⅱ期73例，Ⅲ期75例。按多發(fā)性骨髓瘤M蛋白分型：IgG型65例，IgA型41例，IgD型4例，輕鏈型38例。所有患者按是否貧血分為貧血組和無貧血組，貧血的診斷參照國際及國內(nèi)骨髓瘤工作組對MM合并貧血的定義[6]，以血紅蛋白低于正常值下限20 g/L或絕對值小于100 g/L認(rèn)定為貧血。貧血組104例，其中男50例，女54例；無貧血組44例，其中男31例，女13例。

1.2 方法

采用回顧性分析，收集并比較兩組一般資料及實驗室指標(biāo)。一般資料包括性別、年齡、DS、ISS分期和骨髓瘤分型。實驗室指標(biāo)包括白細胞、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、平均紅細胞體積、血小板、校正血清鈣、血磷、尿本周蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、幼稚漿細胞比例、β2-微球蛋白、M蛋白絕對值和血肌酐。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、DS、ISS分期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組實驗室指標(biāo)比較

兩組血小板、校正血清鈣、球蛋白、β2微球蛋白、M蛋白絕對值、血肌酐比較，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較

2.3 MM合并貧血的多因素logistic回歸分析

將上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果納入多元logistic回歸分析。結(jié)果顯示性別、M蛋白絕對值、血肌酐是MM貧血相關(guān)的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 MM合并貧血的多因素logistic回歸分析

2.4 各影響因素對MM發(fā)生貧血的預(yù)測價值

M蛋白絕對值、血肌酐對MM發(fā)生貧血的風(fēng)險均具有預(yù)測價值。M蛋白最佳截取值為23.65%，靈敏度為79.8%，特異度為88.6%，約登指數(shù)為0.684，ROC曲線下面積為0.869；血肌酐的最佳截取值為185.5 μmol/L，靈敏度為73.1%，特異度為97.7%，約登指數(shù)為0.708，ROC曲線下面積為0.882，見圖1。

圖1 各影響因素對MM發(fā)生貧血的預(yù)測價值

3 討 論

MM是一種惡性漿細胞腫瘤，是成人第二大常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病[7]，其主要特征是骨髓中惡性轉(zhuǎn)化的漿細胞克隆擴增并浸潤髓外組織，惡性漿細胞分泌大量的單克隆免疫球蛋白，引起一系列病理性臨床表現(xiàn)[8]。由于克隆漿細胞惡變增生程度和數(shù)量不一、臟器受累程度各異等，MM臨床表現(xiàn)多樣且無特異性癥狀，通常發(fā)病隱匿，早期診斷困難，極易造成誤診和漏診，貽誤最佳治療時機。研究發(fā)現(xiàn)，60%以上的患者在就診時常伴頭昏、乏力等貧血相關(guān)癥狀。本研究結(jié)果顯示，148例MM患者中有104例出現(xiàn)貧血癥狀，說明貧血是MM最主要的臨床癥狀之一。然而，絕大部分血液系統(tǒng)疾病的起病均與貧血相關(guān)，這使得對MM的診斷缺乏較為準(zhǔn)確的指向性。因此，本研究通過對以貧血為首發(fā)癥狀的MM患者的臨床資料進行分析，提高對MM所致貧血的認(rèn)識，以期做到對這部分患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，能夠更好改善患者生存與預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，MM貧血組患者平均年齡[(62.82±10.01)歲]明顯高于無貧血組[(58.34±12.46)歲，P=0.023]，即隨著年齡增長，發(fā)生貧血的概率也逐漸增大，這與MM好發(fā)于中老年是一致的。此外，貧血組女性比例明顯高于男性，無貧血組男性比例高于女性，考慮與女性青年時期生理期失血過多有關(guān)，但需要進一步研究。臨床分期上，貧血組DS及ISS分期Ⅲ期比例高于無貧血組(P<0.001)，這提示Ⅲ期MM患者都有貧血癥狀，且隨著分期及病情進展，貧血比例及貧血程度也相應(yīng)增高，這說明貧血在MM的病情進展中發(fā)揮了重要作用。因此，對于MM患者，盡早診斷，及時糾正貧血和干預(yù)治療可提高MM緩解率，改善患者生存及預(yù)后。

本研究結(jié)果還顯示貧血組血小板低于無貧血組，而校正血清鈣、球蛋白、β2微球蛋白、M蛋白絕對值、血肌酐高于無貧血組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，證實了貧血在MM發(fā)病中的重要作用。logistic回歸結(jié)果顯示，性別、M蛋白絕對值、血肌酐是MM貧血發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。此外，本研究還經(jīng)ROC曲線分析M蛋白絕對值、血肌酐對MM患者發(fā)生貧血風(fēng)險的預(yù)測價值，結(jié)果顯示M蛋白絕對值、血肌酐對MM患者發(fā)生貧血風(fēng)險均具有預(yù)測價值。一般來說，MM好發(fā)于中老年男性，本研究則發(fā)現(xiàn)在貧血組中MM患者女性比例大于男性，是否與該年齡段女性貧血患者比例增高及本地區(qū)MM女性患者發(fā)病率較高有關(guān)，其具體原因尚需進一步深入研究。還有研究顯示，腎功能損害是MM最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[9]，《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》也指出，當(dāng)血肌酐大于177 μmol/L時則伴有腎功能損害[6]，而由腎臟分泌的內(nèi)源性促紅細胞生成素(EPO)缺乏會使紅細胞壽命縮短，影響骨髓生成和紅細胞的發(fā)育。因此，血肌酐的持續(xù)升高是導(dǎo)致與MM貧血相關(guān)的重要獨立危險因素[10-11]。此外，MM主要特征為骨髓內(nèi)漿細胞惡性增生并浸潤髓外軟組織同時分泌大量M蛋白，引起相應(yīng)病理性反應(yīng)，抑制凝血酶活性,使血小板不能正常黏附，干擾纖維蛋白原聚合，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險增加，造成貧血，同時M蛋白引起患者血黏度增加，進而形成血栓，導(dǎo)致貧血[12-13]，因此，M蛋白絕對值的增高也與MM貧血相關(guān)。這提示臨床在遇到以貧血為首發(fā)癥狀的可疑MM患者，應(yīng)積極行腎功能及血清蛋白電泳檢查。

臨床上對于MM貧血的治療常采用糾正貧血、改善腎功能或EPO治療。改善腎功能一般采用保腎藥物、透析治療等，但往往效果不佳，腎功能常會進一步惡化，貧血加重，給患者生存質(zhì)量及預(yù)后造成嚴(yán)重影響。輸血治療起效較快，能夠迅速提高血紅蛋白水平，改善患者癥狀；但輸血可能導(dǎo)致感染、血栓、免疫抑制等[14]。隨著EPO在MM貧血機制中的深入研究，其臨床治療效果也越發(fā)受到重視。有報道指出，EPO可快速提高MM貧血患者的血紅蛋白水平，改善其生存質(zhì)量，同時不影響患者的生存期[5]。美國癌癥學(xué)會制訂的2014版《癌癥與化療誘導(dǎo)的貧血治療指南》及《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》均指出，針對MM貧血的治療可使用EPO類藥物[6，15]。然而，MM致病的根本原因是由于漿細胞的惡性克隆與增殖，因此，MM的治療原則是及早治療原發(fā)病。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用多種化療方案治療原發(fā)病之后，MM患者的腎功能會較前有所好轉(zhuǎn)[16-17]，M蛋白水平較前降低，血紅蛋白水平較前則明顯恢復(fù)，提示惡性漿細胞的增殖受到抑制后，MM患者的貧血及臨床癥狀也明顯改善。

綜上所述，MM患者的貧血發(fā)生率較高，性別、M蛋白絕對值和血肌酐是MM患者貧血發(fā)生的獨立危險因素。對MM合并貧血，且有M蛋白絕對值或血肌酐升高的患者，應(yīng)及早糾正貧血治療原發(fā)病，進而改善患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。