結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展*

朱萬(wàn)莉，張潤(rùn)冬 綜述，張亞陸，艾開(kāi)興 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院普外科，上海 200433)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，盡管對(duì)CRC的早期篩查和診療技術(shù)不斷完善，但近年來(lái)其的發(fā)病率和病死率仍呈居高不下。根據(jù)世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥中心團(tuán)隊(duì)在2018年發(fā)表的最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1]，CRC的發(fā)病率和病死率分別居全球癌癥發(fā)病和病死的第3位(19.7/10萬(wàn))和第2位(8.9/10萬(wàn))，我國(guó)的發(fā)病率和病死率分別為23.7/10萬(wàn)和10.9/10萬(wàn)[2]，均高于世界平均水平。

術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致CRC患者死亡的主要原因，發(fā)生率約50%。肺作為CRC第二常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，10%～25%的患者會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，CRC根治術(shù)后也常發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，發(fā)生率約10%。CRC肺轉(zhuǎn)移患者的無(wú)病生存期更短，如不加以治療，其發(fā)生肺轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間為8個(gè)月，1年生存期為30%，僅有5%的患者可以生存5年以上[3]。

CRC肺轉(zhuǎn)移根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)有如下分類[4]：按照肺轉(zhuǎn)移和原發(fā)灶的出現(xiàn)時(shí)間，分為同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移和異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移；按照肺轉(zhuǎn)移和其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的先后順序，分為初發(fā)肺轉(zhuǎn)移和非初發(fā)肺轉(zhuǎn)移；按照是否伴有肺外轉(zhuǎn)移，分為單純性肺轉(zhuǎn)移和非單純性肺轉(zhuǎn)移。

1 CRC肺轉(zhuǎn)移的高危因素

直腸癌較結(jié)腸癌更易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，這主要與直腸的靜脈回流相關(guān)，直腸中下段的腫瘤細(xì)胞可以隨直腸中、下靜脈經(jīng)髂靜脈直接引流入下腔靜脈而進(jìn)入肺臟[5]。而結(jié)腸癌的腫瘤細(xì)胞經(jīng)門(mén)靜脈首先進(jìn)入肝臟，但部分患者僅表現(xiàn)為單純性肺轉(zhuǎn)移，這提示CRC肺轉(zhuǎn)移受到某些高危因素的影響。

多項(xiàng)回顧性研究表明，CRC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素有：CRC原發(fā)灶位置(直腸)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平升高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、種族(亞裔及太平洋島民)、女性等[6-7]。ZHOU等[8]研究表明，在直腸癌中，中下段直腸癌較上段直腸癌更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。術(shù)前CEA異常和術(shù)后CEA水平升高與肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)，因此，常用于CRC預(yù)后的監(jiān)測(cè)。此外，術(shù)前高水平CA19-9(>24 U/mL)也和CRC肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生顯著相關(guān)[9]。因此，對(duì)于具有上述危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后的隨訪和胸部的復(fù)查。

眾所周知，吸煙是CRC發(fā)生和死亡的重要危險(xiǎn)因素。隨著近年來(lái)研究的深入，吸煙同樣也是CRC肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的一大危險(xiǎn)因素。YAHAGI等[10]研究證實(shí)，吸煙狀態(tài)(當(dāng)前吸煙)是CRC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。細(xì)胞因子或有毒化學(xué)物質(zhì)及吸煙本身刺激物引起的微環(huán)境炎性改變?cè)贑RC肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制中更為關(guān)鍵。DINO等[11]研究表明，香煙煙霧提取物可減少細(xì)胞壞死，并增加miR-21、Claudin-1和鈣黏附蛋白E(E-cadrin)的表達(dá)，香煙煙霧提取物暴露后，細(xì)胞通透性、肌動(dòng)蛋白聚合和癌細(xì)胞遷移均增加，癌細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)，進(jìn)一步揭示了吸煙在促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移中的可能作用機(jī)制。因此，對(duì)于吸煙狀態(tài)的CRC患者，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)其肺轉(zhuǎn)移的隨訪，并建議戒煙以減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

2 CRC肺轉(zhuǎn)移的機(jī)制

2.1 基因異質(zhì)性

原發(fā)腫瘤的基因特征是決定是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素。MOORCRAFT等[12]將肺轉(zhuǎn)移灶與CRC原發(fā)灶的基因分子圖譜進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，兩者的突變狀態(tài)具有一致性，最常見(jiàn)的突變基因分別為APC(71%)、Kras(58%)和TP53(46%)。而隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，研究人員在對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中CRC相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析后，確定了一組與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵候選基因(REG1B、TGM6、NTF4、PNMA5、HOXC13等)[13]。這提示可能還有更多的基因參與了CRC肺轉(zhuǎn)移，但具體的生物學(xué)功能和潛在分子機(jī)制還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

Kras是一種小GTPase，在腸上皮表皮生長(zhǎng)因子受體家族的通路中起中心作用，其激活與血管侵襲和血源性轉(zhuǎn)移相關(guān)[14]。Kras還可以激活磷脂酰肌醇3激酶α亞單位(PI3KCA)-絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)-乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、細(xì)胞周期和遷移[15-16]。研究表明，Kras突變可作為Ⅱ、Ⅲ期CRC肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且Kras突變后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的時(shí)間更短[17-18]。Kras通路中其他基因亦可能參與了CRC肺轉(zhuǎn)移，如PIK3CA突變、PTEN缺失等[19-20]，而DACT2過(guò)表達(dá)可減少CRC肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[21]。最近的一項(xiàng)研究顯示基因突變還與CRC肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，Kras和TP53突變?cè)黾恿藦?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并與較短的生存期相關(guān)，而APC突變則降低了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2.2 靶向性遷移

趨化因子介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumour cell，CTC)靶向性遷移是CRC肺轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。CTC上的趨化因子受體與靶器官中的配體之間的相互作用決定了CTC對(duì)靶器官趨向性。CXCL12-CXCR4軸是參與腫瘤轉(zhuǎn)移最具代表性的趨化因子信號(hào)之一，其在CRC中與肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)。類似的機(jī)制在肺轉(zhuǎn)移中也存在。YAMAMOTO等[23]研究證實(shí)，Smad4的缺失通過(guò)CCL15-CCR1軸促進(jìn)CRC肺轉(zhuǎn)移，且CCL15在肺轉(zhuǎn)移中的表達(dá)是CRC患者預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CXCR7受體特異性介導(dǎo)了CRC肺轉(zhuǎn)移[24]。最近的一項(xiàng)研究表明，CXCR7和CXCL12在CRC肺轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)顯著高于配對(duì)的原發(fā)灶，且 CRC肺轉(zhuǎn)移灶癌旁組織中CXCL12的表達(dá)也明顯增高，且CXCL12在CRC轉(zhuǎn)移前表達(dá)即增高[25]，提示CXCL12-CXCR7軸促進(jìn)了CRC肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

2.3 轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成

肺部腫瘤微環(huán)境(tumour microenvironment，TME)的建立，即轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成是CRC肺轉(zhuǎn)移的另一個(gè)重要發(fā)生機(jī)制。在CTC實(shí)際到達(dá)靶器官之前，通過(guò)分泌細(xì)胞因子和外泌體等重組肺部轉(zhuǎn)移前TME，以宿主免疫性與炎性細(xì)胞、器官特異性趨化因子、生長(zhǎng)因子與細(xì)胞外基質(zhì)-修飾蛋白為特征，提供支持滲出與定殖環(huán)境[26]。

外泌體是大小在30～100 nm的小囊泡，內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及各種類型的核酸，包括DNA、RNA和miRNAs。腫瘤來(lái)源的外泌體可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成，并增加特定靶器官轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[27]。WANG等[25]研究顯示，外泌體參與了CRC肺轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。最新的幾項(xiàng)研究表明，CRC細(xì)胞通過(guò)分泌包含miR-25-3p、miR-106b-3p和ITGBL1的外泌體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成，促進(jìn)CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[28-30]，但其是否與CRC肺轉(zhuǎn)移相關(guān)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

除腫瘤細(xì)胞可分泌外泌體外，M2型巨噬細(xì)胞也能分泌外泌體并介導(dǎo)CRC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其通過(guò)分泌富含miR-21-5p和miR-155-5p的外泌體介導(dǎo)CRC細(xì)胞的遷移和侵襲[31]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumour-associated macrophage，TAM)作為T(mén)ME中主要浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞，通過(guò)多種途徑參與腫瘤生長(zhǎng)，不但可通過(guò)分泌細(xì)胞因子介導(dǎo)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)也可通過(guò)參與CTC的形成介導(dǎo)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CAI等[32]研究表明，在CRC中，TAM通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)激活Smad2/3/4 Snail通路誘導(dǎo)上皮間質(zhì)化(EMT)，從而促進(jìn)其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療

3.1 手術(shù)治療

對(duì)于可切除的CRC肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)是首選治療手段。接受手術(shù)治療的患者其中位生存期可達(dá)36～50個(gè)月[33]。

肺轉(zhuǎn)移灶切除的最佳時(shí)機(jī)是目前討論的一個(gè)熱點(diǎn)。在早前的兩項(xiàng)研究中，研究者根據(jù)肺轉(zhuǎn)移診斷和切除的間隔時(shí)間對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)間隔時(shí)間較短時(shí)，術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)，延遲手術(shù)患者的生存率明顯升高，并建議從發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移到切除的間隔時(shí)間至少為3個(gè)月[34-35]。而在最近的一項(xiàng)研究中，研究者在對(duì)CRC肺轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)時(shí)機(jī)和預(yù)后進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移到切除間隔時(shí)間為9個(gè)月時(shí)，患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著改善(45.8%vs.85.6%)，因此，他們建議，當(dāng)目前的轉(zhuǎn)移數(shù)目小于或等于9個(gè)月前的影像學(xué)檢查時(shí)，是早期行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的良好指征[36]。

對(duì)于肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)術(shù)式的選擇，與原發(fā)型肺癌不同的是，解剖肺切除并不能獲得更好的生存率[37]。在一項(xiàng)對(duì)CRC肺轉(zhuǎn)移楔形切除后局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)只要獲得至少腫瘤大小一半的病理切緣長(zhǎng)度，楔形切除術(shù)可以獲得足夠的局部復(fù)發(fā)控制率[38]。還有研究表明，胸腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)的同側(cè)復(fù)發(fā)率和生存率相當(dāng)[39]。因此，對(duì)于CRC肺轉(zhuǎn)移患者，胸腔鏡下肺楔形切除術(shù)在保證足夠的切緣長(zhǎng)度時(shí)可獲得最佳治療效果。淋巴結(jié)清掃雖對(duì)改善患者預(yù)后無(wú)明顯益處，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后具有重要意義，因此，建議可在手術(shù)時(shí)對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行采樣以指導(dǎo)患者的后續(xù)治療[40]。

3.2 放(化)療

對(duì)于不可切除的CRC肺轉(zhuǎn)移，化療、立體定向放療、射頻/冷凍/微波消融等治療手段的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用是有效的治療手段，臨床上能獲得較滿意的治療效果[40-41]。

對(duì)于可切除的CRC肺轉(zhuǎn)移，盡管早期的一些研究認(rèn)為，在其圍術(shù)期輔助化療并不能改善預(yù)后，但目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，與單純手術(shù)相比，圍術(shù)期聯(lián)合化療能顯著改善CRC肺轉(zhuǎn)移患者的生存率[42-44]。RAPICETTA等[45]在對(duì)CRC單純性肺轉(zhuǎn)移行根治性手術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析后認(rèn)為，以CEA水平、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)-CT結(jié)果、既往胸外轉(zhuǎn)移切除和無(wú)瘤間期對(duì)患者進(jìn)行圍術(shù)期化療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益評(píng)估，可進(jìn)一步使治療方案科學(xué)化、合理化。

3.3 其他輔助治療

多學(xué)科規(guī)范化綜合診療模式是當(dāng)前惡性腫瘤治療的發(fā)展趨勢(shì)，為患者提供科學(xué)合理、規(guī)范化及個(gè)體化的治療方案對(duì)提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期有重要意義。中醫(yī)藥作為CRC的綜合治療中的重要組成部分，其在降低化療藥物的毒副作用、提高免疫力、改善生存質(zhì)量等多方面的療效已取得相關(guān)研究證實(shí)[46-48]，這提示中藥在改善CRC肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后方便具有潛在優(yōu)勢(shì)。

隨著對(duì)腸道菌群研究的不斷深入，腸-肺軸的提出為CRC肺轉(zhuǎn)移的綜合治療提供了新思路[49]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群參與了癌癥的發(fā)生，同時(shí)也調(diào)節(jié)了抗腫瘤治療的活性、有效性和毒性[50]。TIAN等[51]發(fā)現(xiàn)，益生菌制劑與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于肺癌患者可減輕化療藥物的副作用。因此，鑒于腸-肺軸的作用及益生菌對(duì)免疫系統(tǒng)的有益影響不斷顯現(xiàn)，在CRC肺轉(zhuǎn)移的患者中應(yīng)用益生菌輔助治療將成為一項(xiàng)有價(jià)值的探索。

4 總 結(jié)

綜上所述，隨著對(duì)CRC肺轉(zhuǎn)移臨床和基礎(chǔ)研究的不斷開(kāi)展，對(duì)其發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，以分子機(jī)制為基礎(chǔ)指導(dǎo)的多學(xué)科綜合治療，將使患者獲得更加科學(xué)合理個(gè)體化的治療，進(jìn)一步提高生存率和生存質(zhì)量。