重組人尿激酶原與阿替普酶溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死的作用評價(jià)

趙小輝， 盧雙動， 陳 杰， 徐 陽， 王會哲

(保定市第二中心醫(yī)院急診科，河北省保定市 072750)

早期心肌再灌注治療被證實(shí)能夠有效降低急性心肌梗死的病死率，并改善患者預(yù)后[1-2]。目前主要的心肌再灌注治療方法包括經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronay intervention,PCI)與溶栓療法，其中溶栓療法作為急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的重要療法之一，能夠有效完成病變血管的再通，從而降低病死率[3]。結(jié)合中國大多數(shù)基層醫(yī)院的醫(yī)療條件及實(shí)際情況，相當(dāng)一部分STEMI患者無法得到及時的PCI治療[4]，尤其對于身處交通不便、偏遠(yuǎn)地區(qū)或者嚴(yán)重血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者來說，選擇合適的溶栓藥物至關(guān)重要。

阿替普酶作為第二代溶栓藥物，能夠通過結(jié)合纖維蛋白賴氨酸使纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶發(fā)揮溶栓作用[5-6]。而重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase,rhPro-UK)為尿激酶的前體，能夠通過激活與血纖維Y/E片段的結(jié)合實(shí)現(xiàn)溶栓的選擇性，相較尿激酶出血風(fēng)險(xiǎn)更低，溶栓效果更強(qiáng)[7]，理論上其療效及安全性也優(yōu)于阿替普酶。近年來有關(guān)新型溶栓藥物對比第一代溶栓藥物的臨床研究較多[8-10]，而關(guān)于重組人尿激酶原與阿替普酶的臨床研究相對缺乏，且大多基線數(shù)據(jù)處理較為粗糙，無法得出相對可靠的結(jié)論。

本研究擬通過對STEMI患者使用重組人尿激酶原或阿替普酶溶栓療法，利用冠狀動脈造影評估溶栓后病變血管再通情況，觀察并記錄一系列臨床不良事件，為重組人尿激酶原靜脈溶栓治療STEMI的療效及安全性提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2019年12月于本院住院確診的STEMI患者100例。100例入選患者隨機(jī)均分為尿激酶原組(50例)和阿替普酶組(50例)。

病例入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，STEMI定義為持續(xù)缺血性胸痛大于30 min，心電圖檢查至少存在2個導(dǎo)聯(lián)ST段上抬(V1～V3導(dǎo)聯(lián)上抬至少0.2 mV以上，其余部位導(dǎo)聯(lián)至少上抬0.1 mV以上)或者存在新發(fā)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，同時肌鈣蛋白T超過正常第99百分位點(diǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在活動性出血、卒中或中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷、顱內(nèi)或脊髓手術(shù)史、惡性腫瘤或存在嚴(yán)重進(jìn)展性疾病的患者、存在藥物控制效果不佳的高血壓患者(收縮壓>170 mmHg或舒張壓>110 mmHg)，存在心源性休克且擴(kuò)容或血管升壓藥物效果不佳、與首發(fā)心肌梗死部位相同的二次心肌梗死患者、口服抗凝藥物的患者。

本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方案

尿激酶原組于3 min內(nèi)靜脈推注20 mg重組人尿激酶原[上海普佑克，5 mg(50萬IU)/支]，隨后于90 min內(nèi)靜脈泵入重組人尿激酶原30 mg。

阿替普酶組有兩種給藥方法。①全量給藥法：首先靜推15 mg阿替普酶(德國Boe-bringer Ingelheim公司，50 mg/支)，隨后0.75 mg/kg在30 min內(nèi)持續(xù)靜脈泵入(最大劑量<50 mg)，繼之0.5 mg/kg在60 min內(nèi)持續(xù)靜脈泵入(最大劑量<35 mg)。②半量給藥法：于2 min內(nèi)靜脈推注8 mg阿替普酶，隨后90 min內(nèi)靜脈泵入42 mg。

所有患者溶栓前予300 mg阿司匹林口服，靜脈注射普通肝素5 000 U(60～80 U/kg)，溶栓后繼續(xù)靜脈泵入普通肝素，速率每小時12 U/kg，持續(xù)24 h，并給予阿司匹林100 mg/天。輸注肝素過程中，每6 h監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)，調(diào)整肝素用量，將APTT控制在50～70 s。冠狀動脈造影結(jié)束，拔除動脈鞘管須在停用肝素后4～6 h、APTT≤50 s的情況下進(jìn)行，壓迫止血完成后1 h，繼續(xù)予低分子肝素皮下注射(體質(zhì)量≥75 kg者予60 mg/12 h，體質(zhì)量<75 kg者予40 mg/12 h，持續(xù)4天)。

兩組患者其余治療按STEMI疾病治療常規(guī)進(jìn)行，若患者合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病予相應(yīng)治療。

1.3 冠狀動脈造影

所有患者均在溶栓后24 h內(nèi)行冠狀動脈造影檢查，如在溶栓過程中患者病情急劇惡化或者出現(xiàn)心源性休克，可提前進(jìn)行冠狀動脈造影。介入手術(shù)首先完成梗死相關(guān)冠狀動脈(IRA)造影，行多體位造影確定冠狀動脈狹窄程度、病變血管數(shù)量以及罪犯血管，并評估IRATIMI分級。所有介入均由2位以上從事冠狀動脈介入工作>5年的心血管介入醫(yī)師完成并評估造影結(jié)果，最終根據(jù)心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)血流分級標(biāo)準(zhǔn)制定處理方案：①TIMI 0～1級：予補(bǔ)救性PCI；②TIMI 2級：可行擇期PCI。

行補(bǔ)救性PCI患者術(shù)前需追加口服氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg，并在術(shù)后口服氯吡格雷75 mg/天或替格瑞洛90 mg劑量(每天2次)，維持至少8周。

1.4 終點(diǎn)事件及定義

主要終點(diǎn)事件：①冠狀動脈造影評估的TIMI分級結(jié)果；②溶栓后30天內(nèi)全因死亡、非致死性二次梗死、心肌缺血癥狀復(fù)發(fā)或以上3項(xiàng)事件同時發(fā)生。

二次心肌梗死：①溶栓或溶栓后行補(bǔ)救性PCI術(shù)心肌梗死相關(guān)癥狀消失后，再次出現(xiàn)持續(xù)15 min以上的心肌缺血癥狀；②心電圖出現(xiàn)新的ST段改變或新的異常Q波；③心肌酶再次升高超過正常上限值(如已超過正常上限，則定義為再次超過20%)；④原本冠狀動脈造影證實(shí)通暢的冠狀動脈再次發(fā)生閉塞。以上4項(xiàng)中至少出現(xiàn)2項(xiàng)，則可以定義為二次心肌梗死。

心肌缺血復(fù)發(fā)：經(jīng)心內(nèi)科醫(yī)師診斷的心肌缺血相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)、心電圖改變、新發(fā)肺水腫或低血壓或心臟聽診可聞及的因心肌缺血引發(fā)的心臟雜音。

次要終點(diǎn)事件為出血，包括微小出血、臨床相關(guān)非重大出血(CRNM出血)、嚴(yán)重出血。出血事件嚴(yán)重程度按照國際血栓形成和止血學(xué)會(ISTH)分級標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行劃分，依次為：①嚴(yán)重出血事件(包括血紅蛋白下降>2 g/天以上、需要輸血>2 U紅細(xì)胞或全血、重要器官出血、致命性出血)；②臨床相關(guān)非重大出血(CRNM出血)；③微小出血。

1.5 隨訪觀察指標(biāo)

分別于溶栓后1月、3月、6月進(jìn)行臨床隨訪，主要觀察指標(biāo)包括全因死亡、二次心肌梗死、心肌缺血復(fù)發(fā)、二次血運(yùn)重建以及需要臨床干預(yù)的心力衰竭的發(fā)生以及發(fā)生時間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料的比較

本研究共納入100例患者，平均年齡(49.70±4.29)歲。逆概率加權(quán)前，兩組患者基線資料在高血壓、血脂異常等方面存在不平衡(P<0.05)；經(jīng)逆概率加權(quán)后，兩組間各基線指標(biāo)差異無顯著性(P>0.05)，且各項(xiàng)P在加權(quán)后均有上升。詳細(xì)臨床基線資料見表1，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表2。

2.2 兩組溶栓后造影結(jié)果(TIMI等級)的比較

溶栓后全部患者在24 h內(nèi)接受冠狀動脈造影。TIMI 0級、1級以及3級患者占比兩組差異有顯著性(P<0.05)。尿激酶原組與阿替普酶組兩組造影結(jié)果存在補(bǔ)救性PCI指征(TIMI 0～1級)的患者例數(shù)分別為5例與19例，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(加權(quán)前P=0.021，加權(quán)后P=0.025)。溶栓后24 h內(nèi)冠狀動脈造影結(jié)果詳見表3。

表1 兩組患者基線資料的比較

表2 兩組患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的比較

表3 兩組患者溶栓后造影結(jié)果的比較 單位：例(%)

冠狀動脈造影后，所有存在補(bǔ)救性PCI指征的患者(包括尿激酶原組5例，阿替普酶組19例)接受了PCI手術(shù)；其余TIMI等級患者IRA溶栓后狹窄程度良好，無方案外PCI手術(shù)。補(bǔ)救性PCI術(shù)后詳情見表4，兩組患者行補(bǔ)救性PCI術(shù)后TIMI血流差異無顯著性(P>0.05)。

2.3 兩組臨床終點(diǎn)事件的比較

兩組臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較詳見表5。主要臨床終點(diǎn)事件方面，兩組在溶栓后30天內(nèi)全因死亡、非致死性二次心肌梗死以及心肌缺血癥狀復(fù)發(fā)均差異無顯著性(加權(quán)前后P>0.05)。尿激酶原組死亡病例3例(5.0%)，其中1例死于心源性休克，1例死于顱內(nèi)出血，1例死于心臟破裂；阿替普酶組死亡病例5例(10.0%)，其中3例死于心源性休克，1例死于術(shù)后心臟電風(fēng)暴，1例死于心臟破裂。

表4 行補(bǔ)救性PCI術(shù)后造影結(jié)果的比較 單位：例(%)

表5 兩組患者臨床終點(diǎn)事件的比較 單位：例(%)

2.4 兩組住院期間不良臨床事件的比較

兩組患者在住院期間不良事件發(fā)生率比較見表6。尿激酶原組與阿替普酶組患者在住院期間心源性休克、心室顫動、室性心動過速、心房撲動或心房顫動以及房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率方面差異無顯著性(加權(quán)前后P均>0.05)。溶栓后24 h內(nèi)行冠狀動脈造影方面，尿激酶原組存在補(bǔ)救性PCI指征的患者數(shù)量低于阿替普酶組，且差異有顯著性(加權(quán)前P=0.021，加權(quán)后P=0.025)。

表6 兩組患者住院期間不良臨床事件的比較 單位：例(%)

2.5 兩組隨訪期間不良臨床事件的比較

除溶栓30天內(nèi)死亡患者，兩組其余患者均接受了臨床隨訪。臨床隨訪期間，兩組患者在全因死亡、二次心肌梗死、心肌缺血癥狀復(fù)發(fā)、二次心肌血運(yùn)重建以及出現(xiàn)需要臨床干預(yù)的心力衰竭等方面差異無顯著性(校正前后Log-RankP>0.05；表7)。其中尿激酶原組全因死亡2例，均死于二次心肌梗死引發(fā)的心源性休克；阿替普酶組全因死亡3例，2例死于心源性休克，1例死于心臟電風(fēng)暴。尿激酶原組隨訪期間2例患者經(jīng)歷了二次心肌血運(yùn)重建，均為PCI；阿替普酶組3例患者經(jīng)歷二次心肌血運(yùn)重建，其中2例為PCI，1例為CABG。Kaplan-Meier曲線見圖1。

表7 兩組患者隨訪期間不良臨床事件的比較 單位：例(%)

圖1 兩組Kaplan-Meier曲線

3 討 論

本研究為單中心、前瞻性實(shí)驗(yàn)，經(jīng)IPTW法加權(quán)校正后，兩組溶栓患者的基線資料差異無顯著性，具備可比性。本研究結(jié)果表明，與阿替普酶組比較，尿激酶原組患者在接受靜脈溶栓后24 h內(nèi)冠狀動脈通暢率更高；尿激酶原組和阿替普酶組在溶栓后24 h內(nèi)的冠狀動脈造影方面，溶栓后存在補(bǔ)救性PCI指征(TIMI 0～1級)的患者數(shù)量差異有顯著性(10.0%比38.0%，加權(quán)前P=0.021，加權(quán)后P=0.025)；TIMI 0、TIMI 1、TIMI 4的患者數(shù)量兩組差異有顯著性，TIMI 3的患者數(shù)量兩組間差異無顯著性。兩組在臨床終點(diǎn)事件、住院期間不良事件發(fā)生率以及隨訪過程中不良事件方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

重組人尿激酶原為尿激酶的前體，能夠通過激活與血纖維Y/E片段的結(jié)合實(shí)現(xiàn)溶栓的選擇性，相較尿激酶出血風(fēng)險(xiǎn)更低，溶栓效果更強(qiáng)[11-13]。作為新型靜脈溶栓藥物，近年來關(guān)于重組人尿激酶原的臨床實(shí)驗(yàn)不在少數(shù)[14-16]。本實(shí)驗(yàn)利用IPTW法加權(quán)控制組間基礎(chǔ)信息偏倚，方法學(xué)方面在國內(nèi)較為新穎。本研究中，重組人尿激酶原按照國內(nèi)常規(guī)使用劑量及方法進(jìn)行靜脈溶栓，即3 min內(nèi)靜脈推注20 mg，隨后用生理鹽水稀釋于90 min內(nèi)靜脈滴注30 mg，結(jié)果顯示尿激酶原組冠狀動脈再通率為90%，高于阿替普酶組的62%。金會群[17]將重組人尿激酶原以同樣的劑量及方法行靜脈溶栓治療，根據(jù)溶栓后的冠狀動脈造影檢查判斷血管再通情況，尿激酶原組的血管再通率為97.9%，阿替普酶組為91.5%，兩組間血管再通率差異有顯著性，與本研究的結(jié)論一致；不同組的血管再通率與本研究稍有出入，除了與不同研究病人的基線資料差異有關(guān)，阿替普酶的劑量和使用方法也存在差異；與上述研究不同，本研究中阿替普酶的使用方法按照國內(nèi)常用的小劑量給藥方案(于2 min內(nèi)靜脈推注8 mg，隨后于溶于生理鹽水在90 min內(nèi)靜脈滴注42 mg)，可能導(dǎo)致血管再通情況的差異。此外，王影霞等[16]關(guān)于重組人尿激酶原對比尿激酶溶栓治療急性心肌梗死的研究顯示，尿激酶原組的溶栓血管再通率為91.11%，與本研究接近。

住院臨床不良事件發(fā)生率方面，本研究中兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但除微小出血及重大出血發(fā)生率以外，尿激酶原組的其余不良事件發(fā)生率均低于阿替普酶組，說明重組人尿激酶原治療急性心肌梗死療效具備顯著優(yōu)勢，而臨床不良事件及安全性方面略優(yōu)于阿替普酶，與金會群[17]研究結(jié)論相一致。杜立峰[18]的研究則表明，重組人尿激酶原的治療效果與阿替普酶相似，且兩者在不良心血管事件以及出血事件發(fā)生率方面差異無顯著性，與本研究結(jié)論部分一致。而上述兩份研究由于對基線數(shù)據(jù)的處理較為粗糙，組間差異較明顯，可能是其研究中重組人尿激酶原的治療效果與本文差異較大的原因。

為探究不同溶栓方案對心肌梗死患者短期預(yù)后的影響，本研究針對溶栓后存活患者進(jìn)行了為期6月的隨訪工作，其中兩組患者在全因死亡、二次心肌梗死、心肌缺血癥狀復(fù)發(fā)、二次心肌血運(yùn)重建以及出現(xiàn)需要臨床干預(yù)的心力衰竭發(fā)生等方面差異無顯著性(校正前后Log-RankP>0.05)，表明重組人尿激酶原靜脈溶栓急性心肌梗死對患者短期內(nèi)的預(yù)后無顯著優(yōu)勢。但由于隨訪病人中有相當(dāng)一部分住院期間接受了補(bǔ)救性PCI，可能影響最終的隨訪結(jié)果。本研究后期將專門針對接受重組人尿激酶原靜脈溶栓的患者進(jìn)行短期至中期隨訪，進(jìn)一步分析探究其治療效果以及對預(yù)后的影響。

綜上所述，重組人尿激酶原靜脈溶栓方案相比靜脈注射阿替普酶，在提高血管再通率方面有顯著優(yōu)勢，針對急性心肌梗死的療效更好；另外，在心臟不良事件與出血事件方面，重組人尿激酶原的安全性略高，對于無法提供及時的PCI治療的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說，值得作為一線溶栓藥物在臨床應(yīng)用。