血清PCT與肺腺癌化療患者腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性

杜焰家， 溫 雅， 張偉強(qiáng)， 郭俊華

(梅州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科， 廣東省梅州市 514000)

化療方案可延長患者生存期限，是治療晚期肺腺癌最有效的手段之一。但研究發(fā)現(xiàn)，受腫瘤分化程度、化療周期等因素影響，肺腺癌患者化療后仍存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，影響整體的化療干預(yù)效果[1]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是評估腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)常用的腫瘤標(biāo)志物，上述指標(biāo)在乳腺癌、肺癌等多種腫瘤中均有升高[2]。有研究顯示，CEA、EGFR評估肺腺癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)雖有一定價(jià)值，但單一檢測靈敏度、特異度不佳，多需結(jié)合檢測以提高預(yù)測價(jià)值[3]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是炎癥指標(biāo)，可提示細(xì)菌、病毒感染，指導(dǎo)臨床用藥[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCT在肺癌中也有升高表現(xiàn)，且體外實(shí)驗(yàn)提示小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株能大量分泌PCT[5]。由此推測，PCT與肺腺癌病情發(fā)展存在一定關(guān)系，且有望成為肺腺癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指標(biāo)。本研究通過觀察肺腺癌患者化療前后血清PCT、CEA、EGFR水平變化，分析血清PCT與CEA、EGFR水平之間的相關(guān)性，旨在為肺腺癌化療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測評估提供新的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2018年2月—2020年2月接受抗腫瘤治療的51例肺腺癌患者為研究對象，男31例，女20例；年齡32～75歲，平均(53.40±2.25)歲?；煼桨福号嗝狼?順鉑9例，EGFR-TK抑制劑(吉非替尼、奧希替尼、克唑替尼、阿法替尼、?？颂婺岬?19例，培美曲塞+奈達(dá)鉑6例，其他17例。TNM分期[6]：Ⅳb期17例，Ⅳ期18例，Ⅳa期3例，ⅢA期5例，其他8例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并經(jīng)患者及家屬知情同意。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[7]中肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)穿刺活檢手術(shù)病理證實(shí)；②均為初次治療，預(yù)計(jì)生存期>3月；③均化療6～8個(gè)周期，且完成隨訪；④無化療禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)接受放射治療；②合并心、肝、腎等重要臟器病變；③凝血功能異常；④合并其他惡性腫瘤；⑤既往有抗腫瘤治療史；⑥精神異常，交流障礙。

1.3 化療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移評估及分組

于化療結(jié)束后對51例患者進(jìn)行為期1～6月的康復(fù)隨訪，參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)CT提示原腫瘤病灶體積較化療前增大，或4周出現(xiàn)新病灶為復(fù)發(fā)；檢查提示腎上腺、肝、肺內(nèi)側(cè)等出現(xiàn)與原發(fā)腫瘤類型一樣的病灶為轉(zhuǎn)移。將符合上述復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)肺腺癌患者納為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，反之則納為無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。

1.4 血清PCT、CEA、EGFR水平檢測

于化療前、化療結(jié)束時(shí)，取患者清晨空腹肘部靜脈血5 mL，用低速離心機(jī)(鞏義市宏華儀器設(shè)備工貿(mào)有限公司，型號(hào)L3-800R)以4 000 r/min離心10 min后，取血清采用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(濟(jì)南歐萊博科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)BK-280)以放射免疫分析法測定PCT水平；以化學(xué)發(fā)光法測定CEA水平；以酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測EGFR水平，所有檢測試劑盒均購自雅培制藥有限公司。PCT、CEA、EGFR測量水平值以文獻(xiàn)[9]為參考。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 化療前后外周血腫瘤標(biāo)志物水平比較

化療結(jié)束時(shí)，51例肺腺癌患者血清PCT、CEA、EGFR水平均較抗腫瘤治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001；表1)。

表1 51例肺腺癌患者化療前、后外周血腫瘤標(biāo)志物水平的比較 單位：μg/L

2.2 是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺腺癌患者臨床資料的比較

隨訪1～6月，51例肺腺癌患者中13例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為25.49%(13/51)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組化療前血清PCT、CEA、EGFR水平均高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(P<0.001)；組間其他資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組肺腺癌患者臨床資料的比較

2.3 Logistic回歸分析結(jié)果

2.3.1 二元Logistic回歸分析結(jié)果 將PCT、CEA和EGFR作為協(xié)變量，將復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況作為因變量(1=復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，0=未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)，經(jīng)二元Logistic回歸分析顯示，血清PCT、CEA、EGFR高表達(dá)均是肺腺癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素(OR>1，P<0.05；表3)。

表3 肺腺癌化療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移二元Logistic回歸分析

2.3.2 Logistic多元回歸模型分析結(jié)果 將復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況作為因變量(1=復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，0=未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)，將PCT、CEA、EGFR作為協(xié)變量，同時(shí)納入性別、年齡等基線資料，建立多元回歸模型，在校正性別、年齡等基線資料后顯示，血清PCT、CEA、EGFR高表達(dá)均是肺腺癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素(OR>1，P<0.05；表4)。

表4 肺腺癌化療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多元回歸分析

2.4 肺腺癌患者化療前血清PCT與CEA、EGFR的相關(guān)性

經(jīng)雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，肺腺癌患者血清PCT與CEA、EGFR之間均呈正相關(guān)(r>0，P<0.05；表5)。散點(diǎn)圖見圖1。

表5 肺腺癌患者化療前血清PCT與CEA、EGFR水平相關(guān)性

圖1 肺腺癌患者化療前血清PCT與CEA、EGFR相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.5 血清PCT預(yù)測肺腺癌患者化療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析

繪制ROC曲線顯示，當(dāng)血清PCT cut-off值為0.095 μg/L時(shí)，預(yù)測肺腺癌患者化療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的AUC為0.919(95%CI：0.838～1.000)，有一定預(yù)測價(jià)值，靈敏度為92.3%，特異度為63.2%，約登指數(shù)為0.555(圖2)。

圖2 PCT預(yù)測肺腺癌患者化療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的ROC曲線圖

3 討 論

化療作為晚期肺腺癌主要治療方式，治療本身雖然有較好的干預(yù)效果，但化療后腫瘤仍可能會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，增加預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[10]。既往臨床多采用影像學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，二者雖可明確腫瘤發(fā)展情況，但無法預(yù)測肺腺癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用存有局限[11]。因此，尋求有效血清指標(biāo)評估肺腺癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)對指導(dǎo)早期干預(yù)、改善患者預(yù)后意義重大。

腫瘤標(biāo)志物是一類由腫瘤細(xì)胞生成并釋放至血循環(huán)中的物質(zhì)，可反映腫瘤生長、轉(zhuǎn)移情況，且可評估臨床干預(yù)效果，預(yù)測預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[12]。CEA、EGFR是評價(jià)肺腺癌病情進(jìn)展情況常用腫瘤標(biāo)志物，其中CEA是一種含有胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，該蛋白最早在結(jié)腸癌患者血清中檢出，且在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)[13]。有研究顯示，CEA可促進(jìn)FAK信號(hào)通路磷酸化，以抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、浸潤，但當(dāng)腫瘤細(xì)胞活化、復(fù)發(fā)時(shí)，對應(yīng)染色體上基因會(huì)清除抑制，使被阻滯的腫瘤細(xì)胞重新活躍，分泌更多的CEA，繼而增加血清中CEA含量[14]。EGFR是一種含有酪氨酸激酶活性的糖蛋白受體，主要由原癌基因C-erb-1分泌而來，通常情況下，EGFR低表達(dá)或不表達(dá)。有研究顯示，EGFR高表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤血管生成，使腫瘤細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移[15-16]。由此猜測，CEA、EGFR在外周血中的高表達(dá)可能也提示了肺腺癌患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，51例肺腺癌患者化療后CEA、EGFR水平較化療前降低，初步提示CEA、EGFR可反映化療效果；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺腺癌患者CEA、EGFR水平均高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，且經(jīng)回歸模型發(fā)現(xiàn)，CEA、EGFR高表達(dá)均是肺腺癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，證實(shí)上述猜測。有研究發(fā)現(xiàn)，CEA、EGFR雖有助于預(yù)測肺腺癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但各指標(biāo)靈敏度、特異度均存有局限，故無法成為肺腺癌化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最佳預(yù)測指標(biāo)[17]。

PCT是由甲狀腺、肺等器官分泌的蛋白質(zhì)，正常生理狀態(tài)下，PCT幾乎不釋放進(jìn)入血循環(huán)，但當(dāng)機(jī)體受真菌、細(xì)菌入侵后，血清PCT含量會(huì)顯著升高[18]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCT對肺癌、肝癌等均有一定診斷價(jià)值，且PCT可促進(jìn)增殖基因表達(dá)，提高病變增殖細(xì)胞活性，繼而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)[19]。由此猜測，PCT與肺腺癌患者化療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在一定關(guān)系，且可用于預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，51例肺腺癌患者化療后血清PCT水平較化療前降低，且經(jīng)Logistic多元回歸模型分析結(jié)果顯示，PCT高表達(dá)也是肺腺癌患者化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素；進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清PCT預(yù)測肺腺癌患者化療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測價(jià)值，且當(dāng)血清PCT水平取0.095 μg/L，提示化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)，并隨著水平升高風(fēng)險(xiǎn)增加。證實(shí)上述猜測。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者化療前血清PCT與CEA、EGFR水平均呈正相關(guān)，提示血清高水平PCT可能會(huì)導(dǎo)致CEA、EGFR表達(dá)升高，CEA、EGFR等高表達(dá)導(dǎo)致的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)可能與外周血PCT有關(guān)。分析原因可能為血清PCT含量增加會(huì)提高增殖細(xì)胞活性，繼而促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，增加CEA、EGFR分泌量，繼而增加轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良預(yù)后[20]。但各指標(biāo)之間相關(guān)性的具體機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，肺腺癌患者化療前血清PCT與CEA、EGFR水平均呈正相關(guān)，且PCT、CEA、EGFR高表達(dá)可能會(huì)增加化療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，未來可動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清PCT水平變化，指導(dǎo)臨床早期預(yù)測、干預(yù)化療后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。