WHO-PQT/VC體系下公共衛(wèi)生產(chǎn)品的管理與挑戰(zhàn)

尹 青，李晨彪 ，陳鐵春

(1.天津永闊科技發(fā)展有限公司，天津 300360；2.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125)

2010年天津永闊國際貿(mào)易有限公司主打產(chǎn)品長效殺蟲蚊帳終于拿到了世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)授予的產(chǎn)品許可，這標志著Yorkool?LN正式進入WHO的采購名單。

在這十年期間，WHO對于包括長效殺蟲蚊帳在內(nèi)的病媒控制產(chǎn)品的管理經(jīng)歷了從世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥評估體系(WHO pesticide evaluation system ，簡稱WHOPES)到世界衛(wèi)生組織資格預(yù)審評估小組病媒控制工作組(WHO Prequalification Team，Vector Control Work Group，簡稱WHO-PQT/VC)演變。2019年《農(nóng)藥科學(xué)與管理》雜志第一期刊登了《WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標準申請政策解析》，對WHO公共衛(wèi)生殺蟲劑由WHOPES評價體系轉(zhuǎn)為WHO-PQT/VC評價體系從工作流程方面進行了詳細的闡述。作為補充，本文旨在WHO-PQT/VC評價體系下公共衛(wèi)生管理程序和要求以及具體的產(chǎn)品類別進行闡述，為我國農(nóng)藥企業(yè)在WHO-PQT/VC評價體系下申請WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標準提供幫助。

1 WHOPES體系下的公共衛(wèi)生殺蟲劑管理概述

WHO對于公共衛(wèi)生用殺蟲劑的管理在2017年以前一直是WHO下屬的被忽視的熱帶病管理司(Neglected Tropical Disease，簡稱NTD)來管理的，稱為WHO農(nóng)藥評估體系，簡稱WHOPES。 評估內(nèi)容主要分為兩個部分，產(chǎn)品標準的建立和藥效的評價。其中產(chǎn)品標準是由聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥標準聯(lián)席會議(FAO/WHO Joint Meeting on Pesticide Specifications，簡稱JMPS)來管理的。需要指出的是，之前WHO對于擬申請產(chǎn)品標準的物化指標和生物藥效是由WHO推薦的實驗室來完成。其中，進行理化測試的實驗室是比利時CRA-W(Wallon Agricultural Research Center，CRA-W)，進行產(chǎn)品藥效評價的實驗室是法國IRD(Institut de Recherche pour le Developpement)。整個申請階段由WHO主導(dǎo)，企業(yè)提出申請后，向WHO郵寄樣品，WHO收到樣品后會根據(jù)測試項目安排相關(guān)的實驗室，但費用是由制造商來提供。涉及到的產(chǎn)品類別主要包括長效殺蟲蚊帳產(chǎn)品(Long lasting insecticide treated-bednet，簡稱LLIN)、室內(nèi)滯留噴灑產(chǎn)品(Indoor residual spraying，簡稱IRS)和殺幼蟲劑產(chǎn)品(mosquito larvicide)。對于不同的產(chǎn)品類別，WHOPES都會推薦幾種有效成分和每個有效成分的推薦用量供制造商選擇。例如，長效殺蟲蚊帳推薦用藥是以菊酯類藥物為主的有效成分，如溴氰菊酯、氯菊酯等；殺幼蟲劑推薦蘇云金桿菌、甲基嘧啶磷、毒死蜱等有效成分；室內(nèi)滯留噴灑推薦甲基嘧啶磷、殘殺威、溴氰菊酯等有效成分。

2 WHO-PQT/VC體系下的公共衛(wèi)生殺蟲劑管理概述

為了控制蟲媒病流行和更好地滿足面臨蟲媒病風(fēng)險的國家需要，WHO對病媒控制產(chǎn)品的評估程序進行了修訂。修訂后的程序于2017年1月1日生效，旨在加快產(chǎn)品評估，方便長效殺蟲蚊帳和室內(nèi)滯留噴灑產(chǎn)品等核心病媒防控產(chǎn)品的登記，以應(yīng)對病媒控制日益增多的挑戰(zhàn)，同時開發(fā)更多有效成分種類的殺蟲劑，解決現(xiàn)有殺蟲劑產(chǎn)品日益凸顯的抗藥性。WHO-PQT/VC體系下公共衛(wèi)生殺蟲劑管理的主要目標:

(1)獲得安全、有效和高質(zhì)量的病媒控制產(chǎn)品;

(2)促進病媒控制產(chǎn)品的最佳使用和新產(chǎn)品新技術(shù)新方法的應(yīng)用。

(3)加強質(zhì)量全鏈條管理，保證產(chǎn)品使用過程中的質(zhì)量

2.1 WHO-PQT/VC體系下病媒控制產(chǎn)品評估程序與要求 WHO資格預(yù)審小組病媒控制工作組(WHO-PQT/VC)負責(zé)組織對WHO資格預(yù)審的病媒控制產(chǎn)品進行評估。PQT-VC將邀請被忽視的熱帶病管理司(NTD)和全球瘧疾項目部門(Global Malaria Programme，簡稱GMP)參與評估。評估小組是由組長、項目經(jīng)理、產(chǎn)品化學(xué)家、人類和環(huán)境風(fēng)險評估專家、昆蟲學(xué)家等以及現(xiàn)場檢查組成員組成。修訂后的程序應(yīng)遵循評價途徑取決于某一產(chǎn)品是否屬于現(xiàn)有WHO政策建議的類別。政策建議所涵蓋的產(chǎn)品將遵循資格預(yù)審?fù)緩?WHO-PQT/VC途徑)，而其他沒有被政策建議涵蓋的新產(chǎn)品將由病媒控制咨詢組先進行評審(VCAG途徑)，以驗證產(chǎn)品是否具有公共衛(wèi)生價值。在后一種情況下，一旦產(chǎn)品的公共衛(wèi)生價值得到驗證，WHO將發(fā)布政策建議。這兩種途徑都包括對相關(guān)數(shù)據(jù)文件的評估和檢查，并最終確定產(chǎn)品的資格預(yù)審結(jié)果。

按照病媒控制產(chǎn)品WHO評估程序，制造商應(yīng)先向資格預(yù)審小組(PQT)提交預(yù)申請數(shù)據(jù)包(pre-submission data package)，由預(yù)申請協(xié)調(diào)委員會(Pre-submission Coordination Committee，簡稱PCC) 進行審查，該委員會成員由來自PQT、GMP和NTD等部門的專家組成，以確定該產(chǎn)品是否有可能用于WHO疾病控制項目或者是否屬于已確定的產(chǎn)品類別。通過審查，PCC將決定該產(chǎn)品是否可由WHO來評審，并決定產(chǎn)品遵循PQT-VC途徑還是VCAG途徑。對于每種途徑，申請人應(yīng)按要求向PQT或WHO VCAG秘書處提交完整的申請。下圖為病媒控制產(chǎn)品WHO評估程序：

注：這些標注*行動包括：與登記管理機構(gòu)的國家的合作;對生產(chǎn)設(shè)施進行持續(xù)檢查;對產(chǎn)品變更(產(chǎn)品標準修改)和投訴進行持續(xù)評估;定期對產(chǎn)品進行再評價。

2.2 新體系下WHO病媒控制產(chǎn)品評估路徑 WHO病媒控制產(chǎn)品評估的路徑分別為PQT-VC路徑和VCAG路徑。前者適用于流行病學(xué)效果已經(jīng)被證實，有WHO政策支持的產(chǎn)品。后者適用于新類型(新作用機制)的產(chǎn)品，經(jīng)VCAG評估后，向WHO政策制定部門提供建議，建立該種類型產(chǎn)品的政策建議。

2.2.1 PQT-VC 路徑 經(jīng)PCC歸類為屬于已發(fā)布WHO政策建議的類別產(chǎn)品將進入PQT-VC路徑(資格預(yù)審?fù)緩?。資格預(yù)審?fù)緩接蒞HO基本藥物和健康產(chǎn)品司(WHO Department of Essential Medicines and Health Products，EMP)旗下的PQT-VC管理。

申請人需要向PQT提供一份完整的產(chǎn)品檔案，包括目前正在開發(fā)的PQT-VC程序中詳細闡述的產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量要求。申請一經(jīng)提交，將被審查產(chǎn)品檔案是否完整。申請通過后，將開始兩個平行的活動，一是在病媒控制產(chǎn)品評估會議上由評估小組中的不同領(lǐng)域的專家對申請進行理化指標、質(zhì)量規(guī)格、生物藥效、毒理等方面的評估; 二是對生產(chǎn)設(shè)施進行檢查，以確保符合WHO推薦的質(zhì)量標準。

PQT-VC將根據(jù)提交的申請和評估結(jié)果決定是否對產(chǎn)品進行資格預(yù)審。產(chǎn)品經(jīng)過資格預(yù)審后，將通知申請人，并將在WHO PQT-VC網(wǎng)站上列出該產(chǎn)品。

PQT-VC將負責(zé)產(chǎn)品整個生命周期的維護。這包括產(chǎn)品變更管理(配方和標簽)、上市后監(jiān)督、產(chǎn)品測試和生產(chǎn)現(xiàn)場的定期監(jiān)測。

2.2.2 VCAG路徑 不屬于既定類別的產(chǎn)品將進入VCAG路徑。該路徑由GMP和NTD共同管理，同時 PQT-VC會密切參與，并依賴VCAG對新的病媒控制產(chǎn)品進行評估和咨詢。

VCAG會對產(chǎn)品的概念進行評審，以確定一是驗證其公共健康價值;二是實現(xiàn)產(chǎn)品類別和產(chǎn)品相關(guān)聲明;三是支持制定WHO政策建議所需要的數(shù)據(jù)。VCAG將會給出數(shù)據(jù)要求和測試程序，包括適當?shù)脑囼炘O(shè)計指導(dǎo)。WHO還將指導(dǎo)申請人進行危害/風(fēng)險評估(如適用)，并制定產(chǎn)品規(guī)格。

根據(jù)VCAG的指導(dǎo)，申請人需要制定用于產(chǎn)品的昆蟲學(xué)和流行病學(xué)評估的研究方案和標準操作規(guī)程，確定測試地點并進行研究。鼓勵在方案制定和研究實施期間與WHO VCAG秘書處定期交流，以確保產(chǎn)品數(shù)據(jù)符合所需標準，以便VCAG能夠在數(shù)據(jù)可用時及時評估數(shù)據(jù)。新產(chǎn)品類別的功效、安全和質(zhì)量標準將作為過程的一部分予以確定。一旦審查了所要求的所有昆蟲學(xué)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，VCAG將向WHO提出關(guān)于該產(chǎn)品類別的公共衛(wèi)生價值的建議。與此同時，將啟動PQT-VC檢查程序，并保證其完成時間與WHO政策建議的公布時間一致。

VCAG對數(shù)據(jù)的最終評估還將包括目標產(chǎn)品特征(Target Product Profile，TPP)的開發(fā)。WHO將制定該產(chǎn)品類別的評估標準，包括指導(dǎo)方針和性能評價標準，以便在該類別內(nèi)的其他產(chǎn)品申請后，對其進行評估。

如果VCAG就一種產(chǎn)品的公共衛(wèi)生價值向戰(zhàn)略和技術(shù)咨詢工作組(STAG)和瘧疾政策咨詢委員會(MPAC)提出積極建議，并且得到其認可，WHO將發(fā)布一項政策建議和業(yè)務(wù)指導(dǎo)。在新產(chǎn)品類別或產(chǎn)品聲明中，該產(chǎn)品將被視為“首家”。WHO關(guān)于新產(chǎn)品使用的政策建議和操作指南的制定將借鑒NTD或GMP執(zhí)行的規(guī)范要求；這些政策和技術(shù)準則將同時制訂，以確保提供政策建議和業(yè)務(wù)指導(dǎo)。一旦發(fā)布了政策建議，將根據(jù)評估結(jié)果和現(xiàn)場檢查做出產(chǎn)品資格預(yù)審的決定。

VCAG評估產(chǎn)生的信息和數(shù)據(jù)，PQT-VC也將在整個過程中參與審查。一旦產(chǎn)品被WHO授權(quán)，整個申請的內(nèi)容將移交給PQT-VC，用于資格預(yù)審后的活動管理。這里還要強調(diào)一點，作為評估過程的一部分產(chǎn)生的昆蟲學(xué)數(shù)據(jù)在上述兩種途徑中是一致的，從而避免重復(fù)審查或額外的數(shù)據(jù)要求。

2.3 病媒控制產(chǎn)品的產(chǎn)品類別概述 通過修訂的評估程序評估病媒控制產(chǎn)品，產(chǎn)品類別包括殺蟲劑處理的蚊帳(Insecticide-treated nets)、室內(nèi)滯留噴灑(Indoor residual spraying product)、殺幼蟲劑(Mosquito larvicide)、用于個人防護的產(chǎn)品(Products providing personal protection)、空間噴霧(Space spraying product)、飛機滅蟲產(chǎn)品(Aircraft disinsection products)、殺螺劑(molluscicide)、殺鼠劑(Rodenticide)。各種類型又有不同的細化分類，所適用的政策也不一樣。

2.3.1 殺蟲劑處理的蚊帳(Insecticide-treated nets) 包括僅含有菊酯處理的蚊帳，這種產(chǎn)品有政策推薦，符合PQT-VC評審程序。還有一種是菊酯類藥物與增效劑PBO復(fù)配的蚊帳，適用于現(xiàn)有政策，但是僅限于限制性試點(幾個劃定區(qū)域)應(yīng)用，在2017年6月由證據(jù)評估小組(Evidence Review Group，ERG)評審。非擬除蟲菊酯類蚊帳，現(xiàn)有政策不覆蓋，需要由VCAG來評審。

2.3.2 室內(nèi)滯留噴灑(Indoor residual spraying product) 包括現(xiàn)有的有機磷、有機氯、氨基甲酸酯和菊酯類制劑。含有這類活性成分的制劑被現(xiàn)有政策覆蓋?？梢杂蒔QT-VC程序直接評審。除上述幾種推薦的類別外，具有快速殺蟲作用的制劑，如果與推薦的產(chǎn)品類別相比較，生物效果好，也認為被現(xiàn)有政策覆蓋，可以由PQT-VC程序評審。而其他慢速殺蟲作用的制劑，沒有現(xiàn)有的政策覆蓋，需要由VCAG程序評估。包含有昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和不孕劑的制劑，沒有被現(xiàn)有的政策覆蓋，需要由VCAG程序評估。

2.3.3 殺蚊幼蟲劑(Mosquito larvicide) 有機磷、苯甲酰脲、多殺菌素、仿生保幼激素或單獨含有蘇云金桿菌Bti或與球形芽孢桿菌Bsph混合，這類殺蟲劑被現(xiàn)有政策覆蓋，可以由PQT-VC程序直接評審。除此之外的其他殺幼蟲劑，需要由VCAG來評審。

2.3.4 個人防護的產(chǎn)品(Products providing personal protection) 局部使用個人防護趨避劑，如Icaradin，DEET，IR3535，被現(xiàn)有政策覆蓋，可以由PQT-VC程序直接評審。除此之外的其他個人防護產(chǎn)品，需要由VCAG來評審。

2.3.5 空間噴霧產(chǎn)品(Space spraying product) 室內(nèi)空間噴霧菊酯類制劑、室外有機磷和菊酯類制劑：被現(xiàn)有政策覆蓋，可以由PQT程序直接評審。此之外的其他空間噴霧產(chǎn)品，需要由VCAG來評審。

2.3.6 飛防產(chǎn)品(Aircraft disinsection products) 菊酯類活性成分及相關(guān)產(chǎn)品，比如苯醚菊酯和芐氯菊酯，被現(xiàn)有政策覆蓋，可以由PQT-VC程序直接評審。除此之外的其他飛機滅蟲產(chǎn)品，需要由VCAG來評審。

2.3.7 殺螺劑(molluscicide) 目前只推薦了快速作用化合物氯硝柳胺，包括其相關(guān)產(chǎn)品，被現(xiàn)有政策覆蓋，可以由PQT程序直接評審。此之外的其他殺螺劑產(chǎn)品，需要由VCAG來評審。

2.3.8 殺鼠劑(Rodenticide) 抗凝血慢效殺鼠劑和速效殺鼠劑，被現(xiàn)有政策覆蓋，可以由PQT-VC程序直接評審。此之外的其他殺鼠劑產(chǎn)品，需要由VCAG來評審。

3 WHO-PQT/VC評估體系與WHOPES 評估體系的異同

WHO公共衛(wèi)生殺蟲劑評估程序由WHOPES評估轉(zhuǎn)為WHO-PQT/VC評估后，對產(chǎn)生測試數(shù)據(jù)的試驗室資質(zhì)有了新的要求，并且增加了工廠現(xiàn)場檢查，二者的管理比較(表1)。

表1 WHO公共衛(wèi)生殺蟲劑評估程序WHOPES與PQT-VC管理的比較

4 WHO-PQT/VC體系下公共衛(wèi)生殺蟲劑管理帶來的挑戰(zhàn)

2010年天津永闊國際貿(mào)易有限公司主打產(chǎn)品長效殺蟲蚊帳Yorkool?LN終于拿到了WHO授予的產(chǎn)品許可，這標志著Yorkool?LN正式進入WHO的采購名單。在WHOPES管理體系下，對于申請企業(yè)來說，好處是企業(yè)只負責(zé)在給定的框架內(nèi)開發(fā)產(chǎn)品，測試評價由WHO負責(zé)。另一方面，由于缺乏相應(yīng)的管理，企業(yè)創(chuàng)新比較困難。而且很多評價方法和程序不透明，這也是阻礙企業(yè)申請認證的一個很重要的方面。2010年永闊申請自己的第一個WHO產(chǎn)品標準的時候，就遇到了像難以獲得登記認證需要的數(shù)據(jù)要求，對申請政策不明確且找不到獲得途徑的困難。2017年轉(zhuǎn)變?yōu)镻QT-VC體系后，新的領(lǐng)導(dǎo)團隊正在加強政策的標準化和可實施性，并加強了與制造商的溝通，對我們申請產(chǎn)品提供了很大的支持。目前，永闊正在進入PQT-VC評審階段的新產(chǎn)品有4個蚊帳產(chǎn)品和1個室內(nèi)滯留噴灑產(chǎn)品。

但是由于世界衛(wèi)生組織對PQT-VC體系下公共衛(wèi)生產(chǎn)品的管理政策和指導(dǎo)還處在不斷發(fā)展完善過程中，對于國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)來說，不了解最新的政策和要求，申請過程中可能就會面臨一些挑戰(zhàn)。以永闊公司為例，企業(yè)做等同產(chǎn)品認證申請，其評估程序簡單，花費時間少，費用低，是獲得PQT-VC認證的捷徑。但是由于某些產(chǎn)品分類和政策不明確，導(dǎo)致擬申請的產(chǎn)品登記進度受限；另外建立產(chǎn)品標準的數(shù)據(jù)要求中，對于各種制劑類型的批次的要求不明確，造成企業(yè)提供的產(chǎn)品批次檢測數(shù)據(jù)和評審委員會要求偏差，影響登記進度；還有現(xiàn)有的指南對于測試地點和測試試蟲等的要求不明確，造成企業(yè)在制定測試方案時缺少參考等。

我國企業(yè)在面對WHO-PQT/VC體系下公共衛(wèi)生殺蟲劑管理的挑戰(zhàn)，我們要及時跟蹤WHO-PQT/VC體系最新政策和程序要求，如在登記測試機構(gòu)的選擇方面，挑選經(jīng)驗豐富并做過很多同類產(chǎn)品測試的試驗單位來進行合作。這些測試機構(gòu)通常與WHO評審人員有良好的溝通，有些甚至是行業(yè)內(nèi)的權(quán)威人士、咨詢顧問，所以申請單位可以免去由于企業(yè)自己把握不好政策而無法實施測試的問題。另外最重要的是要與PQT方保持良好溝通。在產(chǎn)品登記的申請階段隨時就不清楚的問題與PQT對應(yīng)的項目經(jīng)理進行詢問、溝通并能夠獲得及時的解答，以免申請過程走彎路。WHO標準是參與全球競標的入場券，隨著我國農(nóng)藥企業(yè)參與FAO/WHO 標準申請的積極性的提升，我們將在挑戰(zhàn)中增強我國的話語權(quán)。