基于網(wǎng)絡藥理學探討中藥調(diào)控腫瘤相關(guān)性細胞脹亡用藥規(guī)律

許博文，李杰，但文超，李釋心，吳靜遠，曹璐暢，盧泰成

中醫(yī)藥信息學

基于網(wǎng)絡藥理學探討中藥調(diào)控腫瘤相關(guān)性細胞脹亡用藥規(guī)律

許博文1，2，李杰1，但文超1，2，李釋心1，2，吳靜遠1，2，曹璐暢1，盧泰成1，2

1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029

探討中藥調(diào)控腫瘤相關(guān)性細胞脹亡的物質(zhì)基礎及用藥規(guī)律。通過檢索KEGG、GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫獲取細胞脹亡的作用靶點，以類藥性≥0.18為條件，通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）篩選出可作用于靶點的化合物及中藥，并構(gòu)建靶點-化合物、化合物-中藥、靶點-化合物-中藥網(wǎng)絡。依據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》及《中藥學》確定藥物的性味歸經(jīng)，分析用藥規(guī)律。共獲得34個可作用于細胞脹亡的靶點，可匹配到候選化合物的靶點11個，得到70個候選化合物和324味中藥。可干預細胞脹亡的藥味以苦、甘、辛為主，藥性以寒居多，主要歸肝、肺、胃經(jīng)。本研究較系統(tǒng)地探討了中藥干預腫瘤相關(guān)性細胞脹亡的物質(zhì)基礎，總結(jié)了相關(guān)中藥的一般規(guī)律，可為中西醫(yī)結(jié)合臨床及干預細胞脹亡相關(guān)中藥新藥研發(fā)提供思路和依據(jù)。

細胞脹亡；網(wǎng)絡藥理學；惡性腫瘤；物質(zhì)基礎；用藥規(guī)律

細胞死亡是基礎生命活動的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有助于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、消除非正常細胞即突變細胞對機體損傷的影響。細胞死亡可分為非程序性死亡和程序性死亡：前者即壞死，可不經(jīng)信號通路調(diào)控；而后者可被信號通路調(diào)控且為主動死亡，包括凋亡、自噬、脹亡、焦亡等。Majno等[1]將具有明顯腫脹特性的細胞死亡方式命名為細胞脹亡（oncosis）。缺血缺氧、ATP急劇減少、底物缺乏等可引起細胞多種膜性結(jié)構(gòu)的損傷，從而激活細胞脹亡，以細胞質(zhì)腫脹和核溶解為特征[2]，其發(fā)生、發(fā)展過程有別于凋亡（消耗ATP的主動死亡，凋亡小體形成）、自噬（程序化的細胞存活，自噬泡形成）、焦亡（依賴Caspase-1伴大量促炎癥因子釋放）等，其所表現(xiàn)的功能失調(diào)與多種疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，是一種可能具有重大意義的細胞死亡形式[3]。研究發(fā)現(xiàn)，細胞脹亡與肺癌[4]、胃癌[5]、乳腺癌[6]、多發(fā)性骨髓瘤[7]等惡性腫瘤的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，腫瘤的發(fā)生在于細胞不可控地生長與死亡調(diào)控受限，故在腫瘤的防治過程中，注重調(diào)控細胞死亡方式將有益于誘導腫瘤細胞死亡，誘導細胞脹亡對惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸及治療具有重大實踐意義。

中藥可通過多種通路或機制干預細胞脹亡，從而調(diào)控疾病。目前中藥及其復方調(diào)控細胞脹亡的機制研究較少，挖掘中藥及其復方對細胞脹亡的干預作用及研發(fā)中藥新藥制劑具有重要臨床價值。中藥干預存在多靶點的特性，可引入網(wǎng)絡藥理學的方法學思路，強調(diào)從“單靶標”向“網(wǎng)絡靶標”轉(zhuǎn)變，從整體角度探索中醫(yī)藥干預腫瘤細胞脹亡的關(guān)聯(lián)性[8]。細胞脹亡作為目前的研究熱點之一，其在中藥領域的相關(guān)研究相對缺乏。本研究采用網(wǎng)絡藥理學方法，以細胞脹亡相關(guān)基因靶點作為出發(fā)點，在多個標準數(shù)據(jù)庫中匹配出相關(guān)化合物及其對應中藥，通過數(shù)據(jù)挖掘方法，構(gòu)建“靶點-化合物-中藥”關(guān)系網(wǎng)絡，探討中藥干預腫瘤相關(guān)細胞脹亡的物質(zhì)基礎與一般規(guī)律，為后續(xù)研究干預細胞脹亡的相關(guān)中藥選擇、性味歸經(jīng)提煉后所對應的中醫(yī)治法、中醫(yī)藥對細胞脹亡的理論解釋、抗腫瘤藥物的新藥開發(fā)及中西醫(yī)結(jié)合診療提供方法學和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 細胞脹亡相關(guān)靶點收集

利用KEGG（https://www.kegg.jp/）、GeneCards（https://www.genecards.org/）、OMIM（https://omim.org/）數(shù)據(jù)庫，以“Oncosis”為檢索詞，獲得與細胞脹亡相關(guān)的作用靶點，并借助String（https://string-db.org/）及Uniprot（https://www.uniprot.org/）蛋白數(shù)據(jù)庫查詢與人類相關(guān)的各靶點全稱，并篩除重復值。

1.2 候選化合物篩選及靶點-化合物網(wǎng)絡構(gòu)建

中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php）收集了502種中草藥共13 729個化合物及其作用靶點3339個，并預測了各化合物的類藥性（drug likeness，DL）等參數(shù)[9]。本研究通過TCMSP收集作用于細胞脹亡相關(guān)靶點的化合物名稱及其具體成分信息，篩選出DL≥0.18的化合物作為候選化合物。將候選化合物及其對應靶點導入Cytoscape3.7.2軟件，構(gòu)建靶點-化合物網(wǎng)絡，并對網(wǎng)絡節(jié)點進行分析。

1.3 中藥獲取及靶點-化合物-中藥網(wǎng)絡構(gòu)建

通過TCMSP收集候選化合物對應的中藥，并構(gòu)建“化合物-中藥”網(wǎng)絡，通過Cytoscape3.7.2軟件的merge功能將“靶點-化合物”網(wǎng)絡、“化合物-中藥”網(wǎng)絡進行合并，從而構(gòu)建“靶點-化合物-中藥”網(wǎng)絡，基于網(wǎng)絡中各節(jié)點拓撲學參數(shù)找出關(guān)鍵節(jié)點，初步評估中藥及化合物干預細胞脹亡的功效強度。

1.4 中藥數(shù)據(jù)整理與頻數(shù)分析

依據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》[10]及《中藥學》[11]對中藥的性味歸經(jīng)進行匹配，利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5進行頻數(shù)統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 細胞脹亡潛在靶點

通過檢索KEGG、GeneCards及OMIM數(shù)據(jù)庫共收集細胞脹亡相關(guān)靶點34個，其中在TCMSP能匹配到化合物的靶點有14個，可關(guān)聯(lián)到DL≥0.18化合物所對應的靶點11個，將這11個靶點定義為細胞脹亡的潛在靶點，見表1。

表1 細胞脹亡潛在靶點基本信息

2.2 候選化合物及靶點-化合物網(wǎng)絡

以“可關(guān)聯(lián)潛在靶點”及“DL≥0.18”為條件，通過TCMSP篩選得到70個候選化合物，潛在靶點與候選化合物的“靶點-化合物”網(wǎng)絡見圖1。該網(wǎng)絡由81個節(jié)點和241條邊組成，度值表示節(jié)點連接線的數(shù)量，度值越大提示節(jié)點樞紐性越強，在網(wǎng)絡中調(diào)控作用越大。網(wǎng)絡中各化合物節(jié)點信息見表2?？梢钥闯?，度值居前4位的化合物為漢黃芩素（wogonin）、浙貝乙素（verticinone）、熊果酸（ursolic acid）、色胺酮（tryptanthrin），分別對應7、6、6、6個靶點，即作用于多個細胞脹亡相關(guān)靶點而具有較強活性，可作為重要的潛在化合物。度值居前4位的靶點為CASP3、BCL2、BAX、TP53，分別對應68、49、40、29個化合物，即易被多種化合物作用并激活相關(guān)通路，與細胞脹亡機制相關(guān)性較大，可作為主要候選靶點蛋白。

注：綠色為靶點，紅色為化合物

表2 細胞脹亡相關(guān)候選化合物信息

2.3 靶點-化合物-中藥網(wǎng)絡

70個候選化合物通過TCMSP匹配獲得對應中藥367味，其中43味藥未被2015年版《中華人民共和國藥典》及《中藥學》收錄，故對324味藥進一步分析。根據(jù)化合物與中藥關(guān)系構(gòu)建“化合物-中藥”網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡共394個節(jié)點、1169條邊。其中度值居前10位的中藥（度值）為麻黃（11）、沙棘（10）、紅花（9）、菊花（9）、木蝴蝶（9）、北豆根（9）、連翹（9）、女貞子（9）、薄荷（9）、甘草（9），分別含有候選化合物11、10、13、17、9、2、9、9、9、7個。通過候選化合物的橋接作用收集靶點數(shù)前16位的中藥，分別為覆盆子、零陵香、雷公藤、紫蘇、淫羊藿、銀杏葉、禹州漏蘆、香薷、苦參、雞骨草、芫荽、仙鶴草、丹參、車前草、木蝴蝶、大黃，均含10個靶點，從而推測此16味中藥對細胞脹亡具有較大的調(diào)節(jié)作用，可為中西醫(yī)結(jié)合臨床遣方用藥或?qū)嶒炑芯康闹兴庍x擇提供借鑒。

為更加系統(tǒng)地展示細胞脹亡相關(guān)“靶點-化合物-中藥”網(wǎng)絡關(guān)系，選取度值≥4的中藥及其關(guān)聯(lián)的化合物、靶點重新構(gòu)建“靶點-化合物-中藥”網(wǎng)絡，見圖2。圖中各節(jié)點的大小與其度值呈正相關(guān)，中間最大，邊緣最小。

注：綠色為中藥，紅色為靶點，粉色為化合物

2.4 中藥性味歸經(jīng)

324味中藥經(jīng)中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5匹配出性味、歸經(jīng)信息并進行頻數(shù)統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，潛在可干預細胞脹亡的中藥藥性以寒性最多，占39.81%；藥味以苦味最多，其次為甘味、辛味，3種藥味共占84.82%。見表3、表4。藥物歸經(jīng)以歸肝經(jīng)最多，占22.52%，其余為歸肺經(jīng)（16.35%）、胃經(jīng)（13.54%）、脾經(jīng)（12.06%）、腎經(jīng)（10.99%）等，歸肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)藥物共占75.47%，見圖3。由此可知，細胞脹亡機制與肝、肺、胃、脾、腎經(jīng)關(guān)系密切。

表3 干預細胞脹亡中藥藥性統(tǒng)計

表4 干預細胞脹亡中藥藥味統(tǒng)計

圖3 干預細胞脹亡中藥歸經(jīng)分析

3 討論

細胞脹亡是一種可介導非正常細胞發(fā)生細胞腫脹，胞膜、核膜起泡，胞漿空泡化，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體腫脹，核染色質(zhì)裂解，細胞通透性增加，膜的完整性破壞，細胞崩解，內(nèi)容物釋放而產(chǎn)生炎癥反應的死亡形式，臨床上與心腦血管病[12-13]、消化系統(tǒng)疾病[14]、惡性腫瘤等病理生理機制密切相關(guān)，故誘發(fā)或抑制細胞脹亡或可為臨床治療上述疾病提供新的診療思路。尤其在腫瘤臨床應用頗多，如在食管癌治療中，超分割放療模式較其他放療模式療效更佳，與癌細胞發(fā)生細胞脹亡相關(guān)[15]，在肺腺癌的放療中也證實了這一點[16]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，松香的主要成分脫氧樅酸衍生物Qc4能誘導胃癌細胞相關(guān)膜損傷，從而誘導細胞脹亡[17]；黃連主要成分小檗堿能通過抑制ERK蛋白活性，降低ATP產(chǎn)能，誘發(fā)膠質(zhì)瘤以脹亡方式死亡[18]。這為臨床基于天然藥物的新藥研發(fā)提供了更多思索，因此，近年來針對干預細胞脹亡的藥物研制已成為防治惡性腫瘤的研究熱點。

中藥治療疾病具有多靶點、多途徑、療效顯著、不良反應少等優(yōu)點，其所含有效成分復雜、生物效價高、可覆蓋疾病面廣。已有研究表明，紫菀[19]、莪術(shù)[20]、青蒿[21]等中藥及其提取物、中藥注射劑或復方[22]均能通過細胞脹亡有效誘導腫瘤細胞死亡，但仍需進一步挖掘細胞脹亡相關(guān)中藥及其單體，對中醫(yī)臨證及中藥新藥研發(fā)具有重要的現(xiàn)實意義。

中藥與各蛋白靶點、化合物之間存在復雜的網(wǎng)絡關(guān)系，“中藥-化合物-靶點”的傳統(tǒng)研究思路很難歸納出相關(guān)中藥的調(diào)控機制；同時，腫瘤作為慢性消耗性疾病，是多因素、多基因調(diào)控的結(jié)果，采用單一“疾病-靶點-化合物-藥物”的路徑研究難以體現(xiàn)中藥治療疾病的整體觀和系統(tǒng)論；靶點或途徑如PARP、CASP3、CASP8等異?；罨軐е庐惓＜毎尸F(xiàn)脹亡的死亡方式[23]，而單一研究類型很難闡明其調(diào)控的復雜變化；加之中藥品種繁多，若逐個篩選單味中藥以判斷是否具備誘導細胞脹亡的特性，將耗費巨大的人力、財力和時間。

網(wǎng)絡藥理學研究通過構(gòu)建各成分間網(wǎng)絡分析其相互關(guān)系，充分關(guān)注網(wǎng)絡中的關(guān)鍵節(jié)點，系統(tǒng)闡述中藥的物質(zhì)基礎及作用機制，以應用于機制研究與新藥開發(fā)等領域。本研究基于化合物和蛋白質(zhì)相關(guān)屬性的多個數(shù)據(jù)庫，以可誘導細胞發(fā)生脹亡的相關(guān)靶點為基點，在各大數(shù)據(jù)庫中匹配細胞脹亡相關(guān)的化合物及中藥，能較為全面與系統(tǒng)地預測及分析中藥干預細胞脹亡的一般物質(zhì)基礎與用藥規(guī)律。

在所篩選的化合物中，靶點-化合物網(wǎng)絡中對應關(guān)系較多的有漢黃芩素、浙貝乙素、熊果酸、色胺酮?，F(xiàn)代藥理研究顯示漢黃芩素具有抗炎、抗腫瘤等作用，可通過引起線粒體膜電位顯著下降，使其膜通透性增加，腫瘤細胞體積增大，誘導細胞死亡[24]。浙貝乙素是從貝母屬中藥分離出的一種甾體生物堿，具有抗炎、抗腫瘤、止咳化痰等作用，有研究發(fā)現(xiàn)浙貝乙素能抑制前炎癥因子的產(chǎn)生，從而控制或減少炎癥的擴大，且能抑制腫瘤血管生成，激活CSAP-3誘導腫瘤細胞死亡[25]，可作為頗具前景和開發(fā)潛力的藥物。實驗研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸能降低線粒體的膜電位和ATP水平，使細胞失能，抑制酶體活性，增強CASP-3、CASP-9等蛋白活性，從而誘導腫瘤細胞死亡[26]。色胺酮是大青葉、青黛等中藥的主要成分之一，具有強大的抗炎作用，其抗癌活性的發(fā)揮是通過抑制吲哚胺2,3-雙加氧化酶而實現(xiàn)，降低氧化應激以調(diào)整腫瘤微環(huán)境，有助于抑制腫瘤的侵襲與擴散。以上研究中化合物所激活的靶點通路與本研究獲得的靶點蛋白一致，驗證了本研究結(jié)果的真實性與可靠性。此外，本研究得出的其他候選化合物也可供進一步探究。且“靶點-化合物”網(wǎng)絡中的多種化合物均可從天然藥物中獲得，可為腫瘤患者的食療處方提供一定的借鑒和理論基礎。

本研究顯示，干預細胞脹亡靶點較多的中藥包括大黃、木蝴蝶、車前草、丹參、仙鶴草、芫荽、雞骨草、苦參、香薷、禹州漏蘆、銀杏葉、淫羊藿、紫蘇、雷公藤、零陵香、覆盆子等。大黃的主要成分大黃素可擴大線粒體開放程度使其通透性增加，致鼻咽癌細胞呈現(xiàn)典型細胞脹亡的死亡形式[27]。木蝴蝶苷B能夠激活MKK3-P38-DDIT3通路，誘導淋巴瘤細胞產(chǎn)生災難性空泡，進而誘發(fā)細胞脹亡[28]。其余藥物尚未見針對細胞脹亡的實驗研究或臨床報道，但藥理學研究發(fā)現(xiàn)上述中藥均具備抗腫瘤、抗氧化、抑制某些通路等作用[29-34]，故可預測其能對細胞脹亡產(chǎn)生干預作用。以上研究表明中藥具有可調(diào)節(jié)細胞脹亡的效用，具備潛在的新藥開發(fā)價值。

對中藥性味歸經(jīng)的頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果表明，干預細胞脹亡中藥藥味以苦、甘、辛為主?？鄬倩鹑胄?，能瀉能燥能堅；甘屬土入脾，能補能和能緩；辛屬金入肺，能散能潤能達。積聚是因正氣虧虛，氣滯血瘀、濕阻痰滯、熱毒蘊結(jié)而成，處以上述藥味中藥，體現(xiàn)了辨病論治的思想。藥性以寒居多，“熱者寒之”，突出了腫瘤細胞增殖分化呈“陽熱”之象，以寒性藥物為正治，且在降低瘤體代謝方面有一定作用[35]；又“風淫于內(nèi)，治以辛涼，佐以苦甘，以甘緩之，以辛散之”（《素問?至真要大論篇》），所選中藥性味恰與歸屬細胞脹亡的中藥性味相同，故推測誘導細胞脹亡的發(fā)生與“祛風”類似，風者善行而數(shù)變，且為百病之長，“祛風”在腫瘤的抗侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[36]。藥物多歸肝、肺、胃、脾經(jīng)，肝主血亦主疏泄，在氣機上“肝升于左”，結(jié)合當代社會壓力大，腫瘤多為肝氣郁結(jié)所致氣機郁滯不暢，治宜疏肝解郁、暢氣安魂；肺主氣亦主治節(jié)，在氣機上“肺降于右”，為五臟六腑之華蓋，可宣發(fā)肅降一身之氣，與肝相和構(gòu)成氣機中龍虎回環(huán)之態(tài)；脾胃為氣機升降之樞紐，“脾為之使，胃為之市”（《素問?刺禁論篇》），全身精微物質(zhì)皆經(jīng)由脾胃運化而出以充養(yǎng)周身，“中央土以灌四傍”。上述四臟在氣機升降相因與氣血生化不息過程中均發(fā)揮重要作用，基于中醫(yī)學理論，推測細胞脹亡相關(guān)病證的基礎可能為氣機不暢、后天失養(yǎng)，遣方用藥應以調(diào)暢氣機、健脾運胃為主。

綜上所述，本研究借助網(wǎng)絡藥理學方法，以細胞脹亡相關(guān)靶點作為切入點，較為系統(tǒng)地探討了中藥調(diào)節(jié)細胞脹亡的物質(zhì)基礎與用藥規(guī)律，為后期細胞脹亡相關(guān)中藥新藥制劑的研制提供了借鑒和思路，并為中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤相關(guān)性細胞脹亡的遣方用藥提供了辨證論治思路。由于本研究數(shù)據(jù)均來自數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建關(guān)系網(wǎng)絡僅考慮到各網(wǎng)絡節(jié)點之間的關(guān)系數(shù)量，難以兼顧各節(jié)點之間的實際效應強度、各中藥所含化合物的實際比例、不同煎煮方式及藥物在體內(nèi)發(fā)揮復雜藥理作用等因素的影響，故尚需進一步的實驗研究加以驗證。

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Medication Laws of Chinese Materia Medica in Regulating Tumor-associated Oncosis Based on Network Pharmacology

XU Bowen1,2, LI Jie1, DAN Wenchao1,2, LI Shixin1,2, WU Jingyuan1,2, CAO Luchang1, LU Taicheng1,2

To investigate the material basis and medication laws of Chinese materia medica in regulating tumor-associated oncosis.The targets of oncosis were obtained by searching the KEGG, GeneCards, and OMIM. On the condition of drug-like property (DL) ≥ 0.18, compounds and Chinese materia medica acting on the targets were selected from the TCMSP, and the target-compound, compound-Chinese materia medica, target-compound-Chinese materia medica networks were constructed. According toand, property, taste and meridian tropism of each Chinese materia medica were identified, and the medication laws were analyzed.A total of 34 targets for oncosis were obtained, among which 11 targets were matched to compounds. 70 candidate compounds and 324 kinds of Chinese materia medica were obtained. The results of frequency statistics showed that bitter, sweet and pungent were the main properties which could interfere oncosis, the tastes were mainly cold, and the meridian tropism belonged to liver, lung and stomach.This study systematically explores the material basis of TCM intervention in tumor-associated oncosis, summarizes the general rules of Chinese materia medica, and provides ideas and basis for the future clinical application of integrated traditional Chinese and Western medicine and the development of new TCM medicine for intervention in cell oncosis.

oncosis; network pharmacology; malignant tumor; material basis; medication laws

R273；R285.5

A

1005-5304(2021)02-0012-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.201912127

國家自然科學基金（81273946、81473463、81774289）；北京市科技計劃（D161100005116004）；北京市科技專項（Z171100001117128）；中國中醫(yī)科學院基本科研業(yè)務費自主選題項目（ZZ11-028）

李杰，E-mail：drjieli2007@126.com

（收稿日期：2019-12-08）

（修回日期：2020-01-01；編輯：陳靜）