1例胰腺癌合并肝功能不全患者的鎮(zhèn)痛分析

唐蒲菁 黃光輝

[摘要] 探討臨床藥師在腫瘤住院患者伴有疼痛及肝功能能不全治療過程中的作用，通過參與1例胰腺癌合并肝功能不全患者的治療過程，利用所學的專業(yè)知識和技能對患者出入院的全過程進行藥學監(jiān)護，及對臨床醫(yī)師進行用藥指導，從而提高患者用藥安全性，減少治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應的風險，增加患者用藥依從性。通過該患者的全程指導，臨床藥師建議肝功能不全的老年患者，若其屬于重度疼痛，初始鎮(zhèn)痛推薦口服美沙酮片劑。

[關鍵詞] 臨床藥師;胰腺癌;疼痛;肝功能不全

[Abstract] To investigate the function of clinical pharmacists in the treatment of cancer in patients with pain and hepatic insufficiency， by the means of participating in the treatment of a patient with pancreatic cancer complicated with hepatic insufficiency， and using our professional knowledge and skills to carry out pharmaceutical nursing during the whole process of admission and hospitalization， as well as to giving medication guidance to clinicians. So as to improve the safety of patients' medication， reduce the risk of adverse drug reactions in the treatment process and increase the compliance of patients' medication. Through the whole-course guidance of the patient， the clinical pharmacist suggested that the elderly patients with hepatic insufficiency should take oral methadone tablets for initial analgesia if they were suffering from severe pain.

[Key words] Clinical pharmacist; Pancreatic cancer; Pain; Hepatic insufficiency

胰腺癌是一種高度惡性的消化道腫瘤，特點為病程短、進展快、死亡率高。其死亡率在中國和美國分別位于第六位和第四位，胰腺癌的死亡率幾乎和發(fā)病率相等，這與其難以早發(fā)現(xiàn)密切相關[1]。早期的胰腺癌可采取手術根治切除的方式配合輔助化療進行治療，而晚期胰腺癌的治療僅能稍微延長患者的生存時間和降低患者的痛苦。相較于其他癌癥如肺癌咯血、食道癌進行性吞咽困難的特異性表現(xiàn)，胰腺癌并沒有特異性的早期癥狀，只是表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、食欲不振等和其他消化道疾病相似的臨床癥狀[2]。故在發(fā)現(xiàn)胰腺癌時，患者往往已經(jīng)進展到中晚期，錯失了根治性切除的時機。近年來，免疫治療已成為腫瘤治療的一個新方向，在多種腫瘤中取得了一定療效。1項抗PD-1抗體治療晚期腫瘤的試驗結(jié)果顯示[3]，14例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中未觀察到客觀緩解反應，說明PD-1抑制劑對胰腺癌的單藥療效并不理想。但是免疫檢查點抑制劑在與其他方案的聯(lián)合治療中，其價值得到了體現(xiàn)。有研究表明，PD-1聯(lián)合GVAX能夠抵抗應用GVAX導致的免疫抑制，腫瘤微環(huán)境中的CD8+T淋巴細胞水平明顯增加，提高了實驗小鼠的生存率[4]。目前，多項不同類型的PD-1抑制劑聯(lián)合不同治療方案的臨床試驗正在進行中（NCT03190265、NCT03006302、NCT 03374293、NCT02648282），其結(jié)果值得關注[5]。

1 臨床資料

1.1 病史摘要

患者，男，64歲，以“胰腺癌1個月”為主訴于2019年10月8日入院。緣于入院前2個月無明顯誘因出現(xiàn)全腹痛，呈陣發(fā)性劇痛，無放射痛，無其他系統(tǒng)陽性癥狀。腹痛無法自行緩解，服用“氨酚羥考酮片”后緩解。2019年8月胃鏡顯示：①十二指腸降部見一隆起腫物，大小為4 cm×5 cm;②慢性萎縮性胃炎伴膽汁反流;③胃竇多發(fā)黃色瘤。

1.2 治療經(jīng)過

入院后完善血、生化功能等檢查。血常規(guī)：白細胞9.03×109/L;淋巴細胞比率20.6%;單核細胞比率7.2%;未成熟粒細胞百分比4.0%;單核細胞0.65×109/L;紅細胞分布寬度-CV 16.3%;評價血小板體積13.3 fL;生化：總蛋白64.6 g/L;清蛋白28.1 g/L;L;總膽紅素99.7 μmol/mL（相當于5.83 mg/mL），ALT 145 U/L，AST 54 U/L，GGT 322 U/L?！耙阮^癌累及十二指腸降部”診斷明確，排除化療禁忌證后，于2019年10月10日行FOLFOX方案第一周期化療?；熯^程中予以雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等藥物通過多種機制進行保肝治療，帕洛諾司瓊、甲氧氯普胺、蘭索拉唑等藥物護胃，甲潑尼龍琥珀酸鈉預防過敏和止吐，美沙酮、嗎啡和依托考昔鎮(zhèn)痛。用藥醫(yī)囑見表1。

1.3 病史特點

患者的病史特點如下：①高血壓15年，平日規(guī)律服用降壓藥物氯沙坦鉀片和苯磺酸左旋氨氯地平片1片;否認吸煙史，既往飲酒2～3兩/d，目前已經(jīng)戒酒4個月;②T 36.8℃;P 73次/min;R 18次/min;BP 126/84 mmHg;③腫瘤標志物：CEA 18.5 ng/mL;CA199 >1000 U/mL;生化指標：總膽紅素99.7 μmol/mL;ALT 145 U/L;AST 54 U/L;GGT 322 U/L;ALP 154 U/L;屬于3級重度肝損傷。肌酐清除率67 mL/min，屬于輕度腎損傷;④CT顯示腫瘤累及十二指腸降部，包繞門靜脈和腸系膜上動靜脈，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，考慮晚期腫瘤，外科治療無效;⑤NRS評分：初次評分10分。

1.4 診斷分析及治療原則

患者癥狀主要表現(xiàn)為陣發(fā)性腹痛，外院胃鏡顯示十二指腸降部見一隆起腫物，腫瘤標志物升高，考慮壺腹部腫瘤和胰頭癌。CT全腹部平掃+增強顯示：①壺腹部、胰頭鉤突部MT累及十二指腸降部，包繞門脈和腸系膜上動靜脈。②肝內(nèi)散在異常密度影，轉(zhuǎn)移瘤可能。外院十二指腸降部黏膜病理顯示：低分化腺癌。胰頭癌累及十二指腸降部診斷明確，肝多發(fā)性轉(zhuǎn)移可能。

該患者考慮胰腺癌合并肝轉(zhuǎn)移。屬于合并轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌，其治療原則如下：①化療原則：胰腺癌化療根據(jù)體能狀態(tài)進行化療，體能狀態(tài)的評分可根據(jù)ECOG評分進行參考。0～1分為體能較好者，2分為體能較差者，3～4分不宜進行化療。該患者屬于體能狀態(tài)較佳者。體能較佳者的一線化療方案為吉西他濱單藥或聯(lián)合（替吉奧、厄洛替尼、白蛋白紫杉醇）雙藥進行治療，F(xiàn)OLFIRINOX方案亦可;二線化療方案使用一線方案未使用的藥物進行治療，避免產(chǎn)生耐藥，體能較佳者的二線方案可使用伊立替康脂質(zhì)體/奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的聯(lián)合方案[2];②止痛原則：患者初次入院NRS評分10分，屬于重度疼痛。根據(jù)癌癥三階梯止痛原則應使用強阿片類藥物+NASIDs予以鎮(zhèn)痛;③保肝原則：在《肝臟炎癥及其防治專家共識》[6]中提及，抗炎保肝藥物的使用以1～2種為宜，不宜超過3種，聯(lián)合應用時不宜使用機制相同的藥物。保肝用藥醫(yī)囑見表2。

1.5 治療方案合理性分析

1.5.1 保肝合理性分析? 患者生化顯示：總膽紅素99.7 μmol/mL（相當于5.83 mg/mL），ALT 145 U/L，AST 54 U/L，GGT 322 U/L。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[7]患者膽紅素水平升高至正常值上限的4～5倍，轉(zhuǎn)氨酶升高到4倍以上，屬于3級肝損傷，患者的肝損傷類型屬于混合型的肝損傷，既有肝炎癥狀，又有膽汁淤積的癥狀。

雙環(huán)醇為聯(lián)苯結(jié)構衍生物，可通過多種機制達到抗炎、保肝、降酶的作用。雙環(huán)醇可以抑制肝臟損傷后多種炎癥調(diào)控因子，如TNF-α、IL-1β、IL-18等，還能抑制氧自由基和一氧化氮的生成，提高體內(nèi)抗氧化物的濃度來減輕炎癥和氧化損傷、從而達到穩(wěn)定肝細胞膜、改善線粒體功能和保護肝細胞核DNA的作用，達到抗炎保肝的療效[7]。雙環(huán)醇在化學性、免疫性、藥物性及脂肪性肝損傷模型中均表現(xiàn)出其抗炎保肝的作用。在化學性肝損傷中，雙環(huán)醇可以減輕線粒體的病理形態(tài)變化，改善線粒體損傷和能量代謝障礙，還能誘導熱休克蛋白的表達，保護肝細胞，提高肝內(nèi)自由基清除相關酶的活性并抑制自由基的表達來降低自由基水平[8]。在免疫性和脂肪性肝損傷中，雙環(huán)醇能抑制相關炎癥因子如NF-κB、TNF-α的水平來降低ALT和AST。通過以上機制，雙環(huán)醇可實現(xiàn)抗肝細胞壞死、減輕炎癥反應、促進肝細胞再生等作用，從不同角度保護肝細胞?；颊逜LT升高3倍以上，有使用指征，根據(jù)其說明書建議，劑量為每日3次，每次1片。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸能為人體提供腺苷蛋氨酸，腺苷蛋氨酸在人體中通過轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)巰基作用有利于肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達到減輕黃疸、降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積等各種肝病。在膽汁淤積的患者中，腺苷蛋氨酸主要通過兩種機制達到利膽的目的，一是通過質(zhì)膜磷脂甲基化來合成膜磷脂從而降低膽固醇與磷脂的比例，調(diào)節(jié)肝臟細胞膜的流動性;二是通過轉(zhuǎn)硫基反應來促進內(nèi)源性解毒過程中含硫化合物的形成，減輕肝臟損傷[9]。患者血清膽紅素嚴重超標，且檢查也顯示膽管內(nèi)膽汁淤積。有使用指征，據(jù)說明書建議，其劑量為每日1～2 g，使用合理。

還原型谷胱甘肽（GSH）是一種主要存在于細胞質(zhì)中的輔酶和輔基，參與機體的三羧酸循環(huán)和糖代謝，亦可通過其結(jié)構上的-SH和體內(nèi)的自由基結(jié)合，加速形成低毒的易代謝化合物，加速自由基的排泄，阻礙自由基對肝細胞的損傷，從而減輕化療的毒副作用[7]。此外，GSH能改善肝臟的合成，有解毒、滅活激素等功能，并促進膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素。適時補充外源性GHS可以預防、減輕及終止組織細胞的損傷，改變病理生理過程?；熐?5 min按1.5 g/m2的劑量使用，能減輕化療藥物對肝臟的損傷。該患者根據(jù)其肝臟病理情況和化療方案聯(lián)合使用3種不同機制的保肝藥物來防治肝臟損傷，其藥物使用合理。

1.5.2 鎮(zhèn)痛合理性分析? 患者第一次入院時NRS評分高達10分，腹痛劇烈，屬于重度疼痛，根據(jù)《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》[9]中的階梯原則使用強阿片類+NASIDs鎮(zhèn)痛，并且患者屬于中重度肝損傷，應選擇對肝腎功能影響較小的鎮(zhèn)痛藥物。常用的口服強阿片類藥物有美沙酮、嗎啡、芬太尼、羥考酮等，而這些藥物在肝腎功能不全患者中的應用是需要注意的。阿片類藥物在肝腎功能不全者的代謝與正常人有極大的不同，藥物可能蓄積導致中毒。具體鎮(zhèn)痛方案見表3。

嗎啡具有明顯的首過效應，生物利用度僅有25%。嗎啡的代謝主要在肝內(nèi)進行，約有2/3的嗎啡在肝內(nèi)和葡萄糖醛酸結(jié)合形成M3G和M6G，約有1/3的嗎啡與血漿蛋白結(jié)合。嗎啡在肝功能不全患者應用中，因為肝代謝能力的減弱致使嗎啡的首關消除減少，最終導致了嗎啡血藥濃度的升高，增加了不良反應發(fā)生率。另外，嗎啡能使膽道括約肌收縮，升高膽道壓力，導致膽絞痛，患有膽道疾病的患者在使用嗎啡時應注意。

美沙酮的鎮(zhèn)痛強度和嗎啡相當，但其不良反應如呼吸抑制、便秘等程度均低于嗎啡[10]。除此之外，美沙酮不但是μ和δ受體激動劑，同時也是NMDA受體的拮抗劑。美沙酮多機制的特點使其耐受的可能性比其他阿片類藥物要低[11]。從藥動學方面而言，美沙酮的代謝產(chǎn)物無活性，主要通過尿液和糞便排泄，酸化尿液有助于其排泄。即便是肝腎功能不全者也不會導致美沙酮代謝產(chǎn)物的蓄積。對比說明書可以發(fā)現(xiàn)，美沙酮的禁忌證僅有呼吸功能不全者禁用，并沒有像嗎啡一樣限制其在肝腎不全者的應用。

羥考酮是純阿片受體激動劑，主要作用位點是μ受體和κ受體。而κ受體和內(nèi)臟疼痛及神經(jīng)病理性疼痛密切相關。故其在控制內(nèi)臟痛及神經(jīng)病理性疼痛方面療效優(yōu)于其他阿片類藥物[12]。羥考酮的鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的兩倍，主要作用于CNS和平滑肌，其主要代謝產(chǎn)物去甲羥考酮可近似認為無活性。和嗎啡相比較而言，羥考酮具有不導致組胺釋放、不導致心動過緩、不抑制副交感神經(jīng)的優(yōu)點。而羥考酮在輕中度肝功能不全患者中的應用是相對安全的，而重度肝功能不全者屬于羥考酮的禁忌證。需要注意的是羥考酮可能引起奧狄氏括約肌痙攣，有胰腺炎或是膽道疾病患者需要慎用。

芬太尼是μ受體激動藥，其鎮(zhèn)痛能力為嗎啡的100～180倍。芬太尼大部分在肝內(nèi)代謝為為正芬太尼，無活性。有研究[13]提及芬太尼在肝腎功能不全者的藥代動力學參數(shù)并無顯著改變。肝臟血供情況比肝功能更加影響芬太尼的代謝，芬太尼透皮貼劑的劑量通常不需要調(diào)整，但是長期應用需密切監(jiān)視其毒性反應。

因芬太尼鎮(zhèn)痛效果過于強大，所以在使用芬太尼貼劑前，疼痛應該要被控制，并進行其他阿片類藥物和芬太尼之間的換算。直接使用芬太尼會導致藥物過量，在美國有不少吸毒者因吸食過量芬太尼致死，所以對于需要調(diào)整劑量的不穩(wěn)定疼痛，不建議使用芬太尼貼劑[14]。各種阿片類藥物換成芬太尼的過程一般是先將其他阿片類藥物全部轉(zhuǎn)換為24 h口服嗎啡的劑量，再根據(jù)芬太尼的說明書進行轉(zhuǎn)換。常見阿片類藥物在肝功能不全者的應用[9]見表4。

該患者屬于中重度肝功能不全，建議起始鎮(zhèn)痛藥物選用美沙酮，用嗎啡進行滴定，后續(xù)疼痛控制穩(wěn)定可使用芬太尼進行替換鎮(zhèn)痛。該患者初始使用美沙酮5 mg予以止痛，但患者仍訴腹痛，并多次加服嗎啡片或注射布桂嗪，于是逐步調(diào)整美沙酮劑量為10 mg、15 mg。根據(jù)《NCCN成人癌痛指南2019.V2》[15]阿片類藥物劑量滴定原則，10月11日應給的美沙酮劑量為10月10日的日劑量+滴定劑量。將所有阿片藥物換成口服嗎啡來計算得，100 mg布桂嗪肌注=100 mg嗎啡口服，10 mg美沙酮=100 mg嗎啡，所以10月10日阿片類藥物的總劑量為215 mg口服嗎啡。當嗎啡劑量在60 mg～199 mg時，嗎啡和美沙酮的換算比例為10∶1。故而10月11日應給的美沙酮劑量為215/10=21.5 mg/qd≈20 mg/qd。患者10月11日出現(xiàn)爆發(fā)痛，疼痛評分為8分。根據(jù)阿片類藥物劑量滴定原則，可在原有藥物基礎上加量50%～100%。原先美沙酮劑量為20 mg/qd，10月12日美沙酮劑量30 mg/qd，增量50%，增量合理。10月12日加用依托考昔30 mg/qd輔助鎮(zhèn)痛。依托考昔是選擇性的COX-2抑制劑，適用于胃潰瘍或者胃炎的患者。該患者患有慢性萎縮性胃炎，若使用COX-1抑制劑會加大胃潰瘍的風險，使用COX-2的依托考昔則大大避免了這種風險，藥物選用合理。根據(jù)Child-Pugh分級標準，患者評分為7分，屬于中度肝功能不全，依托考昔劑量應為30 mg/qd，而患者使用30 mg/qd，依托考昔的劑量合理。

該患者使用美沙酮30 mg/d，相當于600 mg嗎啡，由于美沙酮在肝功能不全者的研究資料較少，建議使用安全系數(shù)更高的芬太尼透皮貼劑。根據(jù)芬太尼的說明書，24 h口服嗎啡劑量達到585～675 mg時可以選用175 μg/h的芬太尼透皮貼劑進行替換鎮(zhèn)痛。經(jīng)與患者及其家屬溝通后，考慮患者經(jīng)濟承受能力，患者選擇繼續(xù)口服美沙酮來鎮(zhèn)痛。

1.6 藥學監(jiān)護

臨床藥師對該患者進行藥學監(jiān)護，如下：①監(jiān)測血壓（3次/d），心電監(jiān)護（入院24 h內(nèi)）。②監(jiān)測血常規(guī)，化療方案可能導致血象三系減少，必要時予以G-CSF處理。③注意奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為肢端麻木，可伴有疼痛痙攣。一般在遇冷的情況下會激發(fā)。所以叮囑患者注意保暖，不要飲用冷水或是接觸冰冷的物體?？纱魇痔讈肀苊夂徒饘僦破返慕佑|。④營養(yǎng)支持：盡量進食一些高蛋白、高纖維的食物，避免高脂、高鹽飲食。⑤保持大便通暢：多飲水和食用蔬果來促進腸道蠕動，避免進食過硬的食物。⑥用藥期間觀察是否有過敏現(xiàn)象，如皮疹、紅斑、瘙癢等，出現(xiàn)相關癥狀應及時停藥觀察。

1.7 用藥教育

臨床藥師對患者進行用藥教育，具體如下：遵醫(yī)囑，規(guī)律服藥。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片建議在兩餐之間，飯前服用，必須整片吞服不得嚼碎。雙環(huán)醇脂溶性較高，建議餐后服用，美沙酮早晚各一次，可在餐后、睡前服用。用藥期間可能出現(xiàn)便秘癥狀，建議多飲水，食用高纖維食物加以預防。出院后，按照出院小結(jié)上的說明，定期來醫(yī)院復查;艾司奧美拉唑腸溶片請在早餐前半小時至1 h服用，不要在餐中或是餐后服用，否則會影響療效;注意平日是否有頭暈、肢體水腫或是胸悶等癥狀，這些癥狀可能是血栓的征兆，胰腺癌發(fā)生血栓的風險較高，平日生活中要多加注意。一旦有上述癥狀，請您立刻來醫(yī)院就診。

平時飲食上應該盡量避免煙酒和辛辣刺激食物，這些都是對胰腺功能不利的。一些高脂肪的食物如肥肉、芝麻、花生米等都會加重胰腺的負擔，建議可以多吃些魚、蛋、豆制品、新鮮的蔬菜和水果。注意多活動，建議飯后可以適當散步0.5～1.0 h，有助于血液循環(huán)，降低血栓風險;避免長期保持著同一個動作，久坐或久臥建議起身走走;另外，平時可去老年活動中心這類地方，進行輕度的體育活動，可以增強免疫力。請保持充足的睡眠，養(yǎng)好精神對疾病是有幫助的。

2 討論

患者在本次入院過程中，進行FOLFOX方案化療，輔予保肝止吐、抗過敏鎮(zhèn)痛等處理?；熯^程較為順利，無嚴重不良反應，治療過程合理。根據(jù)《癌癥疼痛診療規(guī)范2018版》[9]患者癌痛使用美沙酮+依托考昔鎮(zhèn)痛，美沙酮的鎮(zhèn)痛效果和嗎啡相當，但嗎啡用于該患者會使得藥物蓄積導致毒副反應發(fā)生率上升。相較而言，美沙酮在肝功能不全患者的安全性較嗎啡較高?；颊叨鄠€肝功能指標異常，膽汁淤積。使用三種機制的保肝藥物來進行治療，使用雙環(huán)醇降酶、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利膽、還原型谷胱甘肽解毒?；颊呋熡盟帄W沙利鉑屬于中度催吐風險藥物，使用帕洛諾司瓊、甲潑尼龍琥珀酸鈉和甲氧氯普胺來鎮(zhèn)吐。帕洛諾司瓊屬于長效5-HT3受體拮抗劑，半衰期為40 h，一般在化療前30 min靜脈注射0.25 mg即可。中度嘔吐的鎮(zhèn)吐方案根據(jù)《腫瘤治療相關嘔吐防治指南2014版》一般選用5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素鎮(zhèn)吐，但該患者由于嘔吐反應強烈，多加用甲氧氯普胺鎮(zhèn)吐。

臨床藥師在本病例的整個治療過程中，參與了患者的用藥過程中的監(jiān)護和教育，給予臨床醫(yī)師止吐止痛優(yōu)化方案，并監(jiān)測患者的藥物不良反應及藥物對疼痛嘔吐的療效?；颊吣[瘤晚期心理壓力大，依從性較差，臨床藥師給予心理上的疏導，適當?shù)倪M行舒緩音樂的治療。癌痛劇烈（NRS評分8～10分）的老年患者合并肝功能不全時，對于輕中度肝功能不全的患者，其初始鎮(zhèn)痛藥物可選用口服的強阿片類藥物如羥考酮、嗎啡和美沙酮等。對于重度的肝功能不全患者，初始鎮(zhèn)痛藥物可選擇口服美沙酮，并用嗎啡片進行滴定，不宜使用嗎啡緩控釋制劑進行鎮(zhèn)痛，因為老年患者多患有膽道疾病或便秘，而嗎啡所導致的便秘和升高膽道壓力的不良反應在所有阿片類藥物中是最為持久和嚴重的。后續(xù)疼痛控制穩(wěn)定后可視情況選用安全系數(shù)更高的芬太尼進行替換鎮(zhèn)痛。臨床藥師在參與這類患者的治療過程中，應發(fā)揮臨床藥師的作用，根據(jù)患者自身的生理病理特點和相關輔助檢查對患者鎮(zhèn)痛藥物的選用、劑量的滴定進行藥學干預和監(jiān)護。有條件時可根據(jù)循證藥學對患者進行個體化給藥，進一步保障患者用藥安全。

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（收稿日期：2020-06-16）