血栓彈力圖與常規(guī)凝血試驗在急性缺血性卒中的應(yīng)用價值

齊泓竹 劉強

[摘要] 目的 探討血栓彈力圖（TEG）與常規(guī)凝血試驗在急性缺血性卒中（AIS）患者的應(yīng)用價值。 方法 選取2019年1—12月在我院住院治療的AIS患者（病例組）100例及同期于我院門診檢查的非卒中患者（對照組）100例，記錄AIS患者入院時的國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，將其分為輕、中、重度組。收集所有患者的一般臨床資料、TEG及常規(guī)凝血四項指標，對上述指標進行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 病例組與對照組患者在吸煙史、糖尿病、高脂血癥方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在TEG參數(shù)的比較中，病例組與對照組比較，輕、中、重度組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;在常規(guī)凝血四項指標的比較中，病例組與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），輕、中、重度組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;K值、α角、MA值、FIB值與AIS發(fā)生事件獨立相關(guān);TEG參數(shù)α角對AIS具有較高診斷價值（AUC>0.9，P<0.05），MA值具有中等診斷價值（AUC>0.7，P<0.05），常規(guī)凝血四項指標FIB值具有中等診斷價值（AUC>0.7，P<0.05）。 結(jié)論 AIS患者的TEG參數(shù)有明顯異常，且在輕、中、重度組中均存在差異，有望作為臨床預(yù)警指標，成為臨床醫(yī)生指導(dǎo)預(yù)防及治療工作的新工具。

[關(guān)鍵詞] 急性缺血性卒中;血栓彈力圖;凝血功能;預(yù)測

[Abstract] Objective To explore the application value of thromboelastogram（TEG） and routine coagulation test（RCT） in patients with acute ischemic stroke（AIS）. Methods A total of 100 patients（case group） with AIS hospitalized in our hospital from January to December 2019 and 100 non-stroke patients（control group） examined in the outpatient service at the same time were selected. The National institutes of health stroke scale（NIHSS） scores of the patients with AIS at admission were recorded， and the AIS patients were divided into the mild group， the moderate group and the severe group. The general clinical data， TEG and four indexes of RCT of all the patients were collected and analyzed statistically. Results The differences between the patients of the case group and the control group in smoking history， diabetes mellitus and hyperlipidemia were statistically significant（P<0.05）. In the comparison of TEG parameters， the differences between the case group and the control group and the differences among the mild， moderate and severe groups were all statistically significant（P<0.05）. In the comparison of four indexes of RCT， the differences between the case group and the control group were statistically significant（P<0.05）， while the differences among the mild， moderate and severe groups were statistically insignificant（P>0.05）. K value， α angle， MA value and FIB value were independently related to AIS incidence. The α angle of TEG parameters has much higher diagnostic value for AIS（AUC>0.9， P<0.05）， MA value had medium diagnostic value（AUC>0.7， P<0.05）， and the FIB value of indexes of RCT has medium diagnostic value（AUC>0.7， P<0.05）. Conclusion The TEG parameters are obviously abnormal in the patients with AIS， and they vary among the mild， moderate and severe groups， which can be expected to serve as a clinical alert and become a new tool for clinicians to guide prevention and treatment.

[Key words] Acute ischemic stroke; Thromboelastogram; Coagulation function; Prediction

我國流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，腦血管疾病的發(fā)病率、死亡率、致殘率均在逐年增加[1]，已躍居我國第一大死亡原因，其與心血管疾病及惡性腫瘤構(gòu)成了我國三大死亡主因[2]。而急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）作為目前最常見的急性腦血管疾病類型[3]，其預(yù)防和治療已成為亟待解決的臨床問題。在AIS的預(yù)防環(huán)節(jié)，一級預(yù)防顯得尤為重要[4]。眾所周知，AIS的危險因素包括可干預(yù)因素與不可干預(yù)因素，可干預(yù)因素即各種原因?qū)е碌母哐獕骸ⅱ裥图阿蛐吞悄虿?、各種心臟疾患、脂質(zhì)代謝異常、高同型半胱氨酸血癥、長期吸煙、大量飲酒、過度肥胖等[5]。近些年來，有研究顯示，上述危險因素最終均會影響機體內(nèi)的凝血系統(tǒng)[6-7]，通過作用于血管內(nèi)皮，引起血管內(nèi)皮損傷及產(chǎn)生相應(yīng)的活性因子，導(dǎo)致體內(nèi)凝血與抗凝系統(tǒng)失衡，主要包括血小板激活、凝血機制啟動及隨之發(fā)生的纖維蛋白溶解[8]。但目前對凝血系統(tǒng)的監(jiān)測方法有限，傳統(tǒng)的凝血功能檢查只能反映凝血過程中某個時間點的靜態(tài)凝血狀態(tài)[9]，需結(jié)合較多其他因素綜合判斷。因此，亟需找到一種能更加真實、全面反映患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)動態(tài)全過程的檢測方法，來指導(dǎo)及監(jiān)測臨床治療。本研究選取2019年1—12月在我院住院治療的AIS患者100例作為病例組，選取同期于我院門診檢查的非卒中患者100例作為對照組，監(jiān)測其血栓彈力圖（Thromboelastogram，TEG）及常規(guī)凝血四項指標，旨在探討二者在AIS中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—12月在我院住院治療的AIS患者100例作為病例組，納入標準[10]：①年齡>18歲，發(fā)病時間到入院時間<72 h;②根據(jù)臨床表現(xiàn)及既往病史診斷，并經(jīng)頭CT和（或）磁共振檢查確診為新發(fā)急性腦梗死;③入院當(dāng)日接受治療前即完成相關(guān)實驗室檢查及量表評分。排除標準[11]：①年齡≤18歲，發(fā)病時間到入院時間≥72 h;②經(jīng)頭CT和（或）磁共振檢查診斷為急性出血性卒中、腦血管畸形、腦腫瘤，癥狀支持臨床診斷為各種原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染，病史支持臨床診斷為腦外傷;③發(fā)病時間在6 h以內(nèi)，有溶栓指征，并且行溶栓治療;④3個月內(nèi)使用過抗血小板聚集、抗凝及降纖藥物;⑤合并其他系統(tǒng)嚴重疾病而影響凝血功能。依據(jù)入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）評分將病例組患者再分為三組：輕度組（NIHSS≤4分）、中度組（4分

選擇同期于我院門診檢查的非卒中患者100例作為對照組，納入標準[10]：①年齡>18歲;②既往無腦血管疾病病史，此次檢查無神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀;③頭CT和磁共振檢查未見急性期病灶。排除標準[11]：①既往有腦血管疾病病史且遺留后遺癥狀;②經(jīng)頭CT和（或）磁共振檢查診斷為急性出血性卒中、腦血管畸形、腦腫瘤，癥狀支持臨床診斷為各種原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染，病史支持臨床診斷為腦外傷;③3個月內(nèi)使用過抗血小板聚集、抗凝及降纖藥物;④合并其他系統(tǒng)嚴重疾病而影響凝血功能。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者與家屬自愿參與，簽署相關(guān)知情同意書，并承諾完成本研究。

1.2方法

TEG儀器采用美國Haemo-scope公司生產(chǎn)的TEG-5000。TEG檢測要求標本在采血后15 min內(nèi)送檢，并于2 h內(nèi)完成檢測，所有采血工作均在患者用藥前完成，具體檢測步驟為：采集約3 mL加入枸櫞酸鈉的抗凝血，先將1 mL全血倒入活化凝血試劑盒中，蓋好瓶蓋上下?lián)u晃均勻，再將40 μL溶液與360 μL混有高凝土的患者全血分別加入無抗凝劑的血杯中，然后立即將載有血杯的杯架向上推，并將控制桿轉(zhuǎn)到起始測試位置，開始進行TEG檢測，觀察并記錄TEG各參數(shù)變化。

1.3 觀察指標

收集所有患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、既往病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥）。記錄患者常規(guī)凝血四項指標，包括凝血酶原時間（Prothrombintime，PT）、活化部分凝血酶時間（Activation of partial thrombin time，APTT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶時間（Thrombin time，TT）、國際標準化率（International standardization rate，INR）。記錄TEG參數(shù)，包括凝血反應(yīng)時間（Reaction time，R）、血細胞凝集塊形成時間（Kinetics of clot development，K）、血細胞凝集塊形成速率（Angel，α角）、最大血塊強度（Maximum amplitude，MA）。收集患者入院時的NIHSS評分。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;三組及以上的計量資料采用方差分析;對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標進行二元多因素Logistic回歸分析;通過繪制ROC曲線，得出曲線下面積（Area under curve，AUC），以其代表診斷價值，以0.50.9為較高診斷價值標準;依據(jù)約登指數(shù)計算出最佳診斷值，約登指數(shù)=敏感度+特異度-1，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組一般資料比較

病例組患者在吸煙史、糖尿病、高脂血癥方面與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組年齡、性別、飲酒史、高血壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。輕、中、重度組患者在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1～2。

2.2 TEG參數(shù)比較

2.2.1 病例組與對照組TEG參數(shù)比較? 病例組患者R值、K值短于對照組，α角、MA值大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.2.2 輕、中、重度組TEG參數(shù)比較? 輕、中、重度組患者R值、K值、α角、MA值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩兩比較顯示，輕度組與中度組患者的R值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），其余各指標的三組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.3 常規(guī)凝血四項指標比較

2.3.1 病例組與對照組常規(guī)凝血四項指標比較? 病例組患者PT值、APTT值短于對照組，F(xiàn)IB值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者TT值及INR值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.3.2 輕、中、重度組常規(guī)凝血四項指標比較? 輕、中、重度組患者常規(guī)凝血四項指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

2.4 AIS發(fā)生事件的多因素Logistic回歸分析

將兩組單因素比較結(jié)果有差異的指標，即吸煙史、糖尿病、高脂血癥、R值、K值、α角、MA值、PT值、APTT值及FIB值代入到回歸方程模型中，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，K值、α角、MA值、FIB值與AIS發(fā)生事件獨立相關(guān)（P<0.05）。見表7。

2.5 各指標對AIS的診斷價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，TEG參數(shù)α角對AIS具有較高的診斷價值（AUC>0.9，P<0.05），TEG參數(shù)MA值及常規(guī)凝血四項指標FIB值對AIS具有中等診斷價值（AUC>0.7，P<0.05）;K值所在曲線位于參考中線右下方，表明其診斷價值較低。見表8、圖1。

3討論

影響缺血性卒中發(fā)生的危險因素有多種，目前經(jīng)過研究證實的有吸煙、高血壓、高血糖、血脂異常及高同型半胱氨酸血癥[12]。本研究選取AIS患者100例及非AIS患者100例進行研究，分析上述因素是否與缺血性卒中的發(fā)生相關(guān)。結(jié)果顯示，病例組患者在吸煙史、糖尿病、高脂血癥方面與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;而兩組年齡、性別、飲酒史、高血壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致。AIS發(fā)病的主要病理過程為凝血與纖溶系統(tǒng)的失衡及血栓形成[13]，近年來，有研究證實患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)異常是決定AIS能否發(fā)生，并決定其嚴重程度及預(yù)后的重要因素[14]。因此，若能明確凝血過程各階段因子狀態(tài)及其導(dǎo)致疾病發(fā)生的臨界值，并盡早干預(yù)、及時治療，就有可能預(yù)防疾病的發(fā)生，或減輕疾病的嚴重程度[15]。本研究顯示，在TEG參數(shù)方面，病例組患者的R值、K值較對照組縮短，α角、MA值較對照組增大;在常規(guī)凝血四項指標方面，病例組患者的PT值、APTT值較對照組縮短，F(xiàn)IB值較對照組增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），此結(jié)果也證實了上述凝血系統(tǒng)變化的觀點，與國內(nèi)外相關(guān)研究一致[16]。

Liu等[17]的研究結(jié)果顯示，AIS患者凝血功能的變化中，凝血因子的活性與血小板的功能均顯著增加，導(dǎo)致這種功能變化的基礎(chǔ)為血管內(nèi)皮損傷、血小板黏附聚集作用增強，繼而激活凝血因子，形成凝血酶，導(dǎo)致纖維蛋白原分解為纖維蛋白，纖維蛋白原影響血液粘稠度，可以降低血液流速，并易于形成血栓，其水平增高可使心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險增加[18]。本研究結(jié)果顯示，病例組患者的常規(guī)凝血四項指標FIB值與對照組相比明顯升高，這一結(jié)果符合上述研究。而且也有研究結(jié)果顯示，作為腦血管疾病的獨立危險因素，F(xiàn)IB是評估AIS狀況的有效指標[19]。本研究中，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB與AIS的發(fā)生獨立相關(guān)，且通過ROC曲線計算曲線下面積得出，F(xiàn)IB對AIS發(fā)生具有中等診斷價值。在血栓彈力圖方面，Solbeck等[20]的研究顯示，與正常對照組相比，腦梗死組的R值和K值明顯縮短，α角、MA值明顯增加，與本研究的結(jié)果一致。而本研究中，TEG參數(shù)α角對AIS具有較高診斷價值，TEG參數(shù)MA值及常規(guī)凝血四項指標FIB值對AIS具有中等診斷價值，并以此得出各參數(shù)的最佳診斷值，這些結(jié)果提示，TEG參數(shù)對AIS具有更高的診斷價值。

有研究結(jié)果顯示，影響AIS神經(jīng)功能缺損癥狀程度的因素極為復(fù)雜，例如血栓面積的大小、位置、類型、患者大腦的內(nèi)部和外部微環(huán)境及腦局部血流的自動調(diào)節(jié)[21]。而血液動力學(xué)因素與腦部血流灌注異?？赡茉跊Q定腦梗死嚴重程度中起關(guān)鍵作用[22]。以上研究結(jié)果提示，血流動力學(xué)因素受體內(nèi)凝血指標的影響較大，因此體內(nèi)凝血指標的異常程度或許會直接影響到AIS患者的神經(jīng)系統(tǒng)惡化程度。本研究通過比較不同程度AIS患者的血栓彈力圖指標，除R值在輕、中度患者間比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義之外，K值、α角、MA值在不同程度AIS患者中的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示凝血系統(tǒng)的異?？捎绊懷鲃恿W(xué)，從而影響患者的早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化程度。TEG檢測主要監(jiān)測全血血液凝固和纖維蛋白溶解的連續(xù)過程，不需要將血液成分與血漿分離，當(dāng)延長抗凝劑和凝血因子的作用時間時，R值增加;而當(dāng)血液變得高凝時，R值縮短。K值反映了患者血小板功能和血漿纖維蛋白水平的變化。MA值代表血凝塊的強度，可以評估患者血漿纖維蛋白和血小板的最大動態(tài)特性[23]。TEG具有連續(xù)、全面的檢測特性，是常規(guī)凝血檢測所不具備的，常規(guī)凝血四項指標尚不能完整地表現(xiàn)出患者體內(nèi)動態(tài)的凝血狀態(tài)，故常規(guī)凝血四項指標在AIS患者的嚴重程度間比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，TEG聯(lián)合常規(guī)凝血四項指標檢測對AIS患者有較高的診斷價值，二者相互補充，不可取代，而TEG檢測作為一項方便、快捷的檢查方法，其結(jié)果在AIS患者輕、中、重度組間存在差異，且α角對AIS的發(fā)生有較高的診斷價值，可作為AIS發(fā)生的臨床預(yù)警，未來會在AIS的臨床篩查、預(yù)測、指導(dǎo)治療等方面為臨床醫(yī)生提供更加堅實的依據(jù)。

[參考文獻]

[1] 孫騰.淺談腦梗死的病因及預(yù)防[J].中國衛(wèi)生標準管理，2018，9（9）：18-20.

[2] Dong XL，Xu SJ，Zhang L，et al.Serum resistin levels may contribute to an increased risk of acute cerebral infarction[J].Mol Neurobiol，2017，54（12）：1919-1926.

[3] 解雨彤，李玉娟.缺血性腦卒中的危險因素研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（10）：1493-1495.

[4] 裴曉蕊，于海娜，李艷梅.進展性腦梗死相關(guān)危險因素分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（7）：91-93.

[5] 劉曉麗.腦梗死患者的危險因素臨床分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2019，22（20）：2270-2275.

[6] Song SH，Kim JH，Lee JH，et al.Elevated blood viscosity is associated with cerebral small vessel disease in patients with acute ischemic stroke[J].BMC Neurol，2017， 17（2）：20.

[7] 代建風(fēng)，李麗.凝血相關(guān)指標檢驗在急性進展性腦梗死中的應(yīng)用及其臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（33）：124-127.

[8] Silachev DN，Goryunov KV，Shpilyuk MA，et al.Effect of MSCs and MSC-derived extracellular vesicles on human blood coagulation[J].Cells，2019，8（3）：258-267.

[9] 劉艷鳳.急性腦梗死患者血清胱抑素C及凝血功能的臨床檢驗價值[J].臨床檢驗雜志（電子版），2020，9（3）：25-26.

[10] Bhaskar S，Stanwell P，Cordato D，et al.Reperfusion therapy in acute ischemic stroke：Dawn of a new era？[J].BMC Neurol，2018，18（1）：8-16.

[11] 陳珍珍，柯博熙.心臟形態(tài)及功能變化與腦梗死相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（31）：12-15.

[12] Zhang J，Wu Y，Gao Z.Correlations of C-reactive protein （CRP），Interleukin-6（IL-6），and insulin resistance with cerebral infarction in hypertensive patients[J].Med Sci Monit，2019，25（8）：1506-1511.

[13] Bagoly Z，Szegedi I，Kálmándi R，et al.Markers of coagulation and fibrinolysis predicting the outcome of acute ischemic stroke thrombolysis treatment：A review of the literature[J].Front Neurol，2019，10（21）：513-524.

[14] 李海燕，肖瑾，劉兵榮，等.凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白、腦鈉肽檢測對急性腦梗死診斷價值研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2020，48（2）：219-221.

[15] Cheng X.Galuteolin attenuates cerebral ischemia/reperfusion injury in rats via anti-apoptotic，anti-oxidant，and anti-inflammatory mechanisms[J].Neuropsychiatric Disease and Treatment，2019，15（16）：2671-2680.

[16] 許淑玲.急性腦梗死患者血栓彈力圖與常規(guī)凝血試驗相關(guān)性分析[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2019，40（6）：464-465.

[17] Liu Z，Chai E，Chen H，et al.Comparison of thrombelastography（TEG） in patients with acute cerebral hemorrhage and cerebral infarction[M].Med Sci Monit，2018，24（5）：6466-6471.

[18] Sfredel MD，Burada E，C■t■lin B，et al.Blood coagulation following an acute ischemic stroke[J].Curr Health Sci J，2018，44（2）：118-121.

[19] Beg M，Nizami A，Singhal KC，et al.Role of serum fibrinogen in patients of ischemic cerebrovascular disease[J].Nepal Med Coll J，2017，18（9）：88-92.

[20] Solbeck S，Jensen AS，Maschmann C，et al.The anticoagulant effect of therapeutic levels of dabigatran in atrial fibrillation evaluated by thrombelastography TEG（R），hemoclot thrombin inhibitor （HTI） assay and tcarin clotting time （ECT） Scand[J].J Clin Lab Invest，2018，78（1-2）：25-30.

[21] Periayah MH，Halim AS，Mat S.Mechanism action of platelets and crucial blood coagulation pathways in hemostasis[J].International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research，2017，11（4）：319-327.

[22] Jayaraj RL，Azimullah S，Beiram R，et al.Neuroinflammation：Friend and foe for ischemic stroke[J].J Neuroinflammation，2019，16（1）：142-154.

[23] 張寒，管義祥，陸正，等.HCT、FIB及D-二聚體對老年性腦出血與腦梗死的早期鑒別診斷價值[J].中國實驗診斷學(xué)，2020，24（3）：452-454.

（收稿日期：2020-05-14）