肝性腦病風(fēng)險預(yù)測模型建立與驗證的系統(tǒng)評價

劉思琴，劉姍姍，王可，王小梅

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400010)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為30%～45%[1]，是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，但目前尚無確切證據(jù)證明藥物能有效預(yù)防或改善HE患者的臨床結(jié)局[2]。因此，早期識別HE發(fā)生的高危人群并進(jìn)行預(yù)見性干預(yù)十分重要。HE風(fēng)險預(yù)測模型是基于個人的危險或保護(hù)因素建立統(tǒng)計模型，預(yù)測未來一定時間內(nèi)發(fā)生HE的概率[3]，可早期識別HE的高風(fēng)險人群，指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員盡早采取干預(yù)措施減少HE的發(fā)生。迄今為止，國內(nèi)外已有多位學(xué)者[4-6]構(gòu)建了肝硬化患者的HE風(fēng)險預(yù)測模型，然而，目前尚未見HE風(fēng)險預(yù)測模型構(gòu)建與驗證情況進(jìn)行數(shù)據(jù)整合與系統(tǒng)評價的研究。本文旨在全面檢索HE風(fēng)險預(yù)測模型的研究，從模型的基本特征、建模方法、納入因子及預(yù)測效果、驗證情況等進(jìn)行匯總和比較，系統(tǒng)評價不同模型的特征和性能，為臨床醫(yī)護(hù)人員選擇合適的預(yù)測模型提供參考，以更好地預(yù)防HE的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“肝硬化、肝纖維化、肝硬變、肝性腦病、肝昏迷、預(yù)測模型、預(yù)測因子、危險因素、危險分層、風(fēng)險”為中文關(guān)鍵詞，以“l(fā)iver cirrhosis/hepatic cirrhosis/hepatic encephalopathy/liver encephalopathy/hepatic encephalopathies/hepatic coma/ prediction model/prognostic model/ risk stratification model/model/ risk factor/ predictor/chance/risk”為英文關(guān)鍵詞，計算機(jī)分別檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普和PubMed、 Embase、 Cochrane數(shù)據(jù)庫發(fā)表的HE風(fēng)險預(yù)測模型的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索年限為建庫至2020年5月，檢索語種僅限中、英文。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行計算機(jī)檢索，同時手工檢索已發(fā)表和通過引文追溯得到的文獻(xiàn)作為補充。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象為肝硬化患者；(2)研究內(nèi)容為HE預(yù)測模型的構(gòu)建和(或)驗證研究；(3)公布了模型構(gòu)建或驗證的方法過程且模型效果評價信息完整的研究；(4)隊列研究及病例對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn) ：(1)只分析了危險因素，未建立風(fēng)險預(yù)測模型的研究；(2)未描述模型建立過程或方法；(3)會議論文、學(xué)位論文；(4)數(shù)據(jù)不全無法提取有效信息而未能獲取原文；(5)相同內(nèi)容重復(fù)發(fā)表的研究；(6)綜述、社評、動物實驗。

1.3 數(shù)據(jù)提取方法 由2名經(jīng)過循證方法培訓(xùn)的研究者對納入文獻(xiàn)獨立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，資料提取后采用交叉核對，遇分歧時請第3名研究者協(xié)助判斷。首先根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，閱讀并分析全文確定是否最終納入。確定納入文獻(xiàn)后，兩名研究者通過獨立閱讀全文提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括作者及發(fā)表年份、國家或地區(qū)、研究設(shè)計類型、建模方法及樣本量、驗?zāi)７椒皹颖玖?、HE發(fā)生率(驗?zāi)?、建?、受試者工作特征曲線下面積(the area under receiver operating characteristic curve，AUC)、預(yù)測因子個數(shù)及名稱。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價 按照臨床預(yù)測模型的偏倚風(fēng)險評估工具CHARMS清單[7]對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)和質(zhì)量評價。CHARMS清單從數(shù)據(jù)來源、參與者、預(yù)測結(jié)局、篩選因子、樣本量、缺失數(shù)據(jù)、模型建立、模型性能、模型評價、結(jié)果、解釋和討論11個方面對模型的方法學(xué)和質(zhì)量進(jìn)行評價。使用NoteExpress軟件對文獻(xiàn)資料進(jìn)行管理，納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價由2名研究者獨立完成，意見遇分歧時，由第3名研究者仲裁決定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究檢索文獻(xiàn)共5701篇(中文757篇、英文4944篇)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余5511篇，初步閱讀文題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后獲得105篇，閱讀并分析全文后，排除文獻(xiàn)94篇，其中研究對象不符20篇，未建立模型或未將HE作為結(jié)局指標(biāo)的研究63篇，無法獲取全文2篇，相同內(nèi)容重復(fù)發(fā)表9篇，最終納入11項研究[4-6,8-15]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的11篇文獻(xiàn)發(fā)表于2001-2019年,其中6個前瞻性研究，5個回顧性研究，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 本研究納入的研究偏倚風(fēng)險低，方法學(xué)和質(zhì)量評價整體較好，評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.4 納入研究的預(yù)測因子 本研究納入的11個模型中，預(yù)測因子最多有7個[14]，最少2個[10]，見表3。進(jìn)一步將所有模型中的預(yù)測因子分為誘發(fā)因素、易感因素和保護(hù)因素三大類。本研究中最常見的誘發(fā)因素為HE病史；肝功能下降是最常見的易感因素，其次為輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)，白蛋白是最常見的保護(hù)因素。

表3 納入研究的建模方法和預(yù)測因子

3 討論

3.1 預(yù)測模型的整體性能較好 模型的性能與預(yù)測效能、建模方法及研究設(shè)計密切相關(guān)。本研究中有7個模型[4-6,8-10,12]在建立后進(jìn)行了內(nèi)部或外部驗證,研究設(shè)計較為完整和嚴(yán)謹(jǐn)，模型的預(yù)測效能常用AUC值表示，取值越接近l，其預(yù)測效能越好，有9個模型[4-6,8-11,13,15]的AUC值大于0.7，說明模型能有效預(yù)測HE的發(fā)生。同時納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價整體較好，有5項研究[5-6,8-10]為高質(zhì)量，其余為中等質(zhì)量，值得注意的是，部分模型在研究過程中未采用或未報告盲法，由于受研究者主觀因素影響，在資料收集或分析階段易出現(xiàn)偏倚。因此，研究設(shè)計時為避免偏倚可采用盲法，使研究結(jié)果更真實、可靠。

Logistic回歸是常用的建模方法，本研究中有5個模型[4,8,11-13]采用了Logistic回歸方法建模，根據(jù)回歸系數(shù)β的權(quán)重對預(yù)測因子賦值，能更針對性地預(yù)測患者發(fā)生HE的風(fēng)險比例[16],得出的模型整體預(yù)測效能良好、結(jié)果可靠，在臨床實踐中有助于醫(yī)護(hù)人員盡早識別高危人群并采取防治措施預(yù)防HE發(fā)生[5,17]。由此可見,本研究中的HE風(fēng)險預(yù)測模型整體性能良好,有助于臨床醫(yī)護(hù)人員盡早識別HE高危人群。

3.2 模型中預(yù)測因子的預(yù)測強度高 盡管HE的危險因素較多，但本研究發(fā)現(xiàn)各模型的預(yù)測因子存在一定共性，HE病史[5,8-10,12-13]、肝功能情況(Child評分、Meld評分、膽紅素)[4,6,9,11,12,15]、MHE[5,8-10,13]是肝性腦病風(fēng)險預(yù)測模型中常見的預(yù)測因子，白蛋白[5-6,8-9,13,15]是最常見的保護(hù)因子。在AUC值前5的模型中[4,8-9,11,15]，均將HE病史作為獨立預(yù)測因子，其機(jī)制可能是肝硬化患者在臨床癥狀治愈后，認(rèn)知障礙仍持續(xù)存在，當(dāng)認(rèn)知儲備下降時，機(jī)體應(yīng)對疾病的代償能力下降，HE發(fā)生風(fēng)險增加[18]，故對既往有HE病史的患者應(yīng)做好二級預(yù)防，加強健康宣教，盡早識別高危因素，指導(dǎo)出現(xiàn)癥狀時及時就醫(yī)。在易感因素方面，除肝功能下降外，MHE也是重要的預(yù)測因子。MHE是肝硬化向HE發(fā)展的重要過渡階段[19]，是患者病情變化的重要指標(biāo)。自2014年美國肝病協(xié)會和歐洲肝病協(xié)會提出重視MHE的管理后[20]，多個模型[5,8-10,13]均將其作為變量之一，并取得良好效果。Ampuero等[21]研究也表明，MHE可識別出高風(fēng)險的HE患者，但未建立模型，故未納入本研究。與國外模型相比，國內(nèi)的3個模型[4,14-15]均未將MHE納入其中，可能是因為MHE在國內(nèi)的篩查管理尚處于起步階段，醫(yī)護(hù)人員對MHE的認(rèn)知不足[22]。因此，應(yīng)提高醫(yī)護(hù)人員對MHE的認(rèn)知水平，在臨床實踐中可利用已建立的神經(jīng)心理和神經(jīng)生理學(xué)等工具[23]進(jìn)行篩查，以早期發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險患者，對降低HE的發(fā)生意義重大。

3.3 HE預(yù)測模型的驗證有待探討 近年來，預(yù)測模型是護(hù)理研究領(lǐng)域的熱點話題。本研究共有10個模型發(fā)表于2015年以后，提示HE風(fēng)險預(yù)測模型的研究尚處于進(jìn)展階段。通過對模型的研究設(shè)計、研究人群與驗證情況總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)模型在內(nèi)部驗證時表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，提示具有良好的應(yīng)用潛能。但目前研究存在外部驗證數(shù)量較少、模型效果評價不完整等問題，其外部效能還有待探討，影響模型進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化，且多數(shù)是基于歐美國家人群建立的，對我國人群的預(yù)測能力尚未可知，基于中國人群構(gòu)建的3個模型[4,14-15]均未在外部人群中進(jìn)行效果評價，尚不能確定何種預(yù)測模型最適合中國人群。預(yù)測模型的應(yīng)用價值既取決于其預(yù)測效能，也取決于其外推性，盡管存在多個預(yù)測模型，但仍未將其應(yīng)用到日常護(hù)理實踐中，提示某些因素阻礙了模型的進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)換。因此，未來可考慮在全國范圍內(nèi)開展多中心、大樣本、多個模型的應(yīng)用研究，對模型的外推性進(jìn)行評價，探索最適合中國人群的預(yù)測模型，同時尋找影響模型轉(zhuǎn)換的因素，以便于將模型應(yīng)用于臨床實踐，更好地為肝硬化患者提供HE風(fēng)險評估工具。

3.4 局限性分析 本研究存在一定局限性：首先，由于不同研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、研究設(shè)計、模型評價指標(biāo)存在一定差異，無法將結(jié)果匯總進(jìn)行Meta分析，僅做了定性總結(jié)，尚不能回答何種預(yù)測模型最適合我國人群；其次，本研究僅納入了語種為中、英文的研究，并剔除了會議論文與學(xué)位論文等文獻(xiàn)，可能會導(dǎo)致一些重要研究漏選；最后，本研究納入的模型中有多個未進(jìn)行內(nèi)部或外部驗證，或雖進(jìn)行了驗證，但缺乏大樣本、多中心的外部驗證結(jié)果，可能存在發(fā)表偏倚。

4 小結(jié)

本研究共納入11個預(yù)測模型，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價整體較好，既往HE病史、肝功能下降、MHE是常見的誘發(fā)和易感因素，白蛋白是最常見的保護(hù)因素，模型的預(yù)測效能良好，有助于醫(yī)護(hù)人員早期識別HE的高風(fēng)險人群，但模型的外推性未得到及時評價，未來需開展進(jìn)一步研究對模型進(jìn)行外部驗證。