心力衰竭治療藥物新進(jìn)展

劉 瑩，高 宇

0 引言

心力衰竭(Heart failure，HF)是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝所需，表現(xiàn)出相關(guān)臨床癥狀的一組綜合征[1]。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國心衰的患病率高達(dá)2%～3%，盡管采用了以往指南推薦的傳統(tǒng)治療方案，許多患者仍然面臨著反復(fù)住院或死亡的巨大風(fēng)險，死亡率居高不下[2]。近年來治療心衰的不同機(jī)制的新藥相繼出現(xiàn)，本文將對血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)-沙庫巴曲纈沙坦(Sacubitril/valsartan，LCZ696)、鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激活劑-維利西呱(Vericiguat)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter protein,SGLT2)抑制劑-達(dá)格列凈(Dapagliflozin)的作用機(jī)制、臨床療效及適用人群進(jìn)行綜述。

1 ARNI-沙庫巴曲纈沙坦

1.1 作用機(jī)制 沙庫巴曲纈沙坦是首個ARNI的代表藥物，是治療心衰的一種創(chuàng)新型藥物。該藥由沙庫巴曲和纈沙坦以等摩爾比例結(jié)合而成的雙靶點(diǎn)鹽復(fù)合物[3]，口服后可迅速吸收，分解為沙庫巴曲和纈沙坦。沙庫巴曲是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，可抑制腎素和醛固酮的釋放，降低心臟前后負(fù)荷，舒張血管、降低血壓，抑制心肌肥厚及心室重構(gòu)[4]。若是單獨(dú)應(yīng)用，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)(Natriuretic peptide system，NPS)的同時也會導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ增多，減弱利鈉肽的作用[5]，而血管緊張素受體拮抗劑(ARB)作為血管緊張素1型受體阻斷劑，抑制RAAS，可抵消腦啡肽酶抑制劑引起的血管緊張素Ⅱ升高，同時抑制交感神經(jīng)活性、抑制心肌纖維化、逆轉(zhuǎn)心肌重塑，從而發(fā)揮治療心衰的作用[6]。

1.2 臨床療效 2015年7月經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，ARNI代表藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉(商品名為諾欣妥)成功上市，該藥作為全球首個治療心衰的新型藥物應(yīng)用于臨床。多項研究結(jié)果均證實(shí)LCZ696療效顯著。PIONEER-HF研究表明，與傳統(tǒng)藥物依那普利治療相比，LCZ696組氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natiuretic peptide，NT-proBNP)濃度降低更顯著[7]；TRANSITION 研究證實(shí)，急性失代償性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭住院治療患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后早期啟用LCZ69，可有效改善生物學(xué)指標(biāo)，其獲益優(yōu)于傳統(tǒng)治療[8]；PARADIGM-HF研究將LCZ696與依那普利在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者中的作用進(jìn)行對比，結(jié)果表明，LCZ696在降低心血管疾病死亡或心衰住院風(fēng)險，以及減輕患者心衰癥狀、提升生存質(zhì)量方面更具優(yōu)勢[9]。安全性方面，不良反應(yīng)主要包括癥狀性低血壓、咳嗽、腎功能損害、高鉀血癥、血管性水腫[10]。因此，2018中國心力衰竭診斷和治療指南也對ARNI進(jìn)行(IB類)推薦[11]。2020年8月28日，ESC2020公布的相關(guān)研究結(jié)果表明，LCZ696在真實(shí)世界中有效且安全，與傳統(tǒng)治療相比，ARNI獲益更大，臨床癥狀改善更多，且適用于全年齡段，越早啟用，越早獲益[12]。歐洲心臟病學(xué)會年會(ESC 2020)新公布的PARALLAX研究表明，ARNI在保心護(hù)腎的同時還能有效降壓[13-14]。該藥不僅在治療心衰方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，在其他方面也有廣闊的應(yīng)用前景，例如，具有治療肺動脈高壓的潛力、可延緩慢性腎臟病的進(jìn)展以及治療高血壓等[15-16]。

2 sGC激活劑-維利西呱

2.1 作用機(jī)制 NO-sGC-cGMP通路參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞重要的生理作用機(jī)制。第二信使分子環(huán)磷酸鳥苷cGMP的生成是由NO激活sGC、利鈉肽(NPs)激活顆粒性GC(pGC)2條途徑實(shí)現(xiàn)的。cGMP作為第二信使能激活cGMP依賴性蛋白激酶G(PKG)、磷酸二酯酶(PDEs)和環(huán)核苷酸門控離子通道。cGMP增加和PKG激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣減少，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，這是心血管系統(tǒng)的一個主要生理效應(yīng)。心衰時，氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮功能障礙在不同程度上破壞了NO-sGC-cGMP通路，降低了NO的生物利用度，并使cGMP的生成減少，導(dǎo)致血管緊張素失調(diào)、血管和心室硬化、纖維化和肥大，從而導(dǎo)致心臟正常功能受損[17]。因此，NO-sGC-cGMP途徑被視為心力衰竭新的治療靶點(diǎn)。維利西呱是一種新型的口服可溶性sGC激活劑，不僅通過一個與NO無關(guān)的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激可溶性sGC，以此增強(qiáng)cGMP途徑，還能穩(wěn)定NO與結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合，增加可溶性sGC對內(nèi)源性NO的敏感性,減少心室后負(fù)荷、防止左心室肥厚和纖維化，延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重塑[18]。維利西呱是一種低可溶性、高滲透性、弱堿性的生物制藥分類系統(tǒng)II類藥物，對主要細(xì)胞色素P450(CYP)異構(gòu)體沒有抑制作用，其具有線性藥代動力學(xué)特征，是一種低清除率藥物，與血漿蛋白結(jié)合率約為98%，有著更高的生物利用度和較低的可變性[19]。

2.2 臨床療效 VICTORIA研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗(yàn)，旨在評估標(biāo)準(zhǔn)治療背景下，維利西呱對射血分?jǐn)?shù)降低和近期失代償性心力衰竭的慢性心衰患者的療效和安全性，該研究納入了5 050例左室射血分?jǐn)?shù)<45%的NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的高危慢性心衰患者，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)治療，近期因心衰惡化住院或需要靜脈輸注利尿劑，BNP或NT-proBNP升高。所有患者隨機(jī)分為接受維利西呱組(起始劑量均為2.5 mg，隨后增加至5 mg和10 mg，目標(biāo)劑量為10 mg)或安慰劑治療組，另外，還有基于指南的藥物治療。研究的主要終點(diǎn)為心血管疾病死亡或首發(fā)心衰住院復(fù)合事件，次要終點(diǎn)包括首發(fā)和復(fù)發(fā)心衰住院、全因死亡復(fù)合事件或首發(fā)心衰住院、全因死亡。安全性方面，不良反應(yīng)主要包括癥狀性低血壓和暈厥。結(jié)果顯示，在聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)治療時，與安慰劑相比，維利西呱可降低慢性HFrEF惡化患者的心衰住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險，且患者年齡小于75歲可能獲得更多益處。安全性方面，雖然維利西呱比安慰劑更容易發(fā)生癥狀性低血壓和暈厥，但兩組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng)，與腎功能或電解質(zhì)平衡有關(guān)的不良事件亦是如此，接受維利西呱治療的患者的血紅蛋白水平略低于安慰劑組[20-21]。結(jié)果表明，維利西呱有可能成為目前近期病情惡化的慢性心衰的最佳治療藥物，是一種新療法。

3 SGLT2抑制劑-達(dá)格列凈

3.1 作用機(jī)制 SGLTs是一類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，廣泛表達(dá)于多個器官(心臟、肝臟、小腸、肺、腎)，而SGLT2主要表達(dá)于腎近端小管。正常生理狀態(tài)時，葡萄糖在腎小球被過濾到尿液中，并在近端小管被SGLT2 (90%)和SGLT1(其余10%)重新吸收。在高血糖狀態(tài)下，SGLT2的表達(dá)增加，導(dǎo)致糖尿病患者的尿糖排泄閾值增加。SGLT2抑制劑是一種治療2型糖尿病的新型口服降糖藥物，抑制葡萄糖和鈉在近端腎小管的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，從而發(fā)揮降低血糖的作用[22]。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于2型糖尿病患者治療的主要代表藥物有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈。2012 年 11 月達(dá)格列凈被歐洲藥品管理局首批上市，是全球第一個獲批上市用于治療 T2DM的SGLT-2抑制劑。2017年3月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈成為中國第一個上市的SGLT-2抑制劑。達(dá)格列凈不僅能通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2，使腎臟對葡萄糖的重吸收減少，有效改善血糖控制外，在其他方面還能發(fā)揮積極作用。例如：降低心血管風(fēng)險事件發(fā)生，包括減輕體重、降低血壓和糖化血紅蛋白；與其他抗糖尿病藥物相比，SGLT2抑制劑對整體腎臟保護(hù)作用最顯著，對降低血清尿酸水平、蛋白尿、eGFR和延緩終末期腎病也具有積極的作用[23]。既保心又護(hù)腎，具有多效性，對治療糖尿病并預(yù)防其并發(fā)癥有重要價值。該藥用于T2DM成人患者的所有階段，可作為單藥治療或與任何其他降糖藥聯(lián)合使用來改善血糖控制，每日晨服一次，使用方便，依從性好。

3.2 臨床療效 糖尿病合并心衰會使心衰住院、全因死亡和心血管死亡風(fēng)險增加。近年來，多項大型研究已表明，SGLT-2抑制劑具有改善血糖、降低心血管疾病風(fēng)險、降低心衰住院率及改善心衰預(yù)后的效果。歐洲心臟病學(xué)學(xué)會與歐洲糖尿病研究協(xié)會聯(lián)合制定的糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南對T2DM合并心血管疾病或高危/極高危心血管風(fēng)險患者，推薦應(yīng)用達(dá)格列凈、恩格列凈或卡格列凈以降低心血管事件風(fēng)險(Ⅰ類證據(jù)、A 級推薦)[24]。SGLT2抑制劑的適應(yīng)證從糖尿病拓寬到心衰治療，改善血糖控制的同時降低心血管事件風(fēng)險和腎臟事件風(fēng)險[25]，AHA2020上發(fā)布的相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了SGLT2抑制劑可降低心衰失代償發(fā)作或慢性腎臟病的T2DM患者因心衰而住院的風(fēng)險。在美國，達(dá)格列凈于2020年獲批用于HFrEF伴或不伴T2DM的心衰(NYHA II～I(xiàn)V級)成人患者的心血管死亡和因心衰住院風(fēng)險。2021年1月6日獲得治療伴或不伴T2DM慢性腎臟病成人患者優(yōu)先審批資格，SGLT2抑制劑在預(yù)防和管理一些慢性疾病方面取得重大突破，很可能成為首個獲批的SGLT2抑制劑。在安全性方面，SGLT2抑制劑會使生殖道真菌感染、尿路感染、正常血糖性DKA、下肢截肢、骨折、急性腎損傷和福尼爾壞疽風(fēng)險增加[26]，因此使用時應(yīng)遵循個體化原則，謹(jǐn)慎用藥，避免給患者增加不必要的痛苦。

4 結(jié)論與展望

3種創(chuàng)新型藥物因分別針對不同機(jī)制發(fā)揮治療心力衰竭的作用，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際病情個體化選擇治療藥物，力爭獲益最大化。