新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)比全直腸系膜切除術(shù)治療直腸癌的臨床研究

李 響 吳洪芬 岳 丹 李新迪 全曉月 劉士新*

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院；2.吉林省腫瘤醫(yī)院）

根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率均居第3位，且具有中低位直腸癌占比高，初診局部分期晚的特點(diǎn)[1]。臨床上治療中晚期直腸癌以全系膜淋巴結(jié)切除術(shù)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)TME手術(shù))為基礎(chǔ)，但手術(shù)治療具有局部復(fù)發(fā)率比較高，保肛率較低的弊端，術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重等，其影響了患者的生活質(zhì)量[2-3]。新輔助放化療常用來(lái)治療局部晚期的Ⅱ-Ⅲ期直腸癌[4]，且術(shù)前新輔助治療可顯著提高整體的術(shù)后生存率[5]，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的病死率[6]，但尚無(wú)科學(xué)評(píng)價(jià)。

本文回顧吉林省腫瘤醫(yī)院2013年2月至2018年9月共310名直腸癌患者，分為新輔助治療組和手術(shù)組，觀(guān)察患者的總生存時(shí)間(OS)、無(wú)轉(zhuǎn)移生存(DMFS)、無(wú)區(qū)域復(fù)發(fā)(RRFS)、無(wú)局部復(fù)發(fā)生存(LRFS)、無(wú)瘤生存(DFS)等，以期為新輔助療法治療直腸癌提供更多的科學(xué)證據(jù)。

一、對(duì)象與方法

（一）研究對(duì)象

回顧性分析2013年2月至2018年9月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的308例直腸癌患者的臨床資料。其中，男性188名(平均年齡58.89歲 中位年齡)；女性119名(平均年齡57.82歲)。全部308例患者年齡范圍(28～84歲)，平均年齡59.09歲，中位年齡59歲。

其中，接受術(shù)前新輔助治療的患者25名，設(shè)為新輔助治療組；直接行TME手術(shù)患者為283名，設(shè)為手術(shù)組。上述病例均依靠直腸彩超、腹部CT平掃+增強(qiáng)、MRI等針對(duì)腫瘤進(jìn)行臨床分期，并進(jìn)行TNM分期(AJCC指南第八版)及臨床分期。

（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2019版）》[7]中有關(guān)結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

在病人的選擇方面：實(shí)驗(yàn)組患者是術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查(磁共振平掃+增強(qiáng)或CT平掃+增強(qiáng))進(jìn)行準(zhǔn)確的分期[8]，對(duì)術(shù)前影像存疑患者，請(qǐng)我院具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生在我院HIS系統(tǒng)會(huì)診，還可提供手術(shù)環(huán)切緣狀態(tài)的評(píng)估。此部分由我院病理科工作經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師指導(dǎo)參與。

（三）納入標(biāo)準(zhǔn)

1.符合直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，直腸內(nèi)鏡及病理提示直腸癌或直腸腺癌；2.年齡≥18歲，性別不限；3.接受手術(shù)治療或新輔助治療；4.治療前經(jīng)直腸彩超、腹部CT平掃+增強(qiáng)、MRI等影像學(xué)診斷為原發(fā)性直腸癌；

（四）排除標(biāo)準(zhǔn)(手術(shù))

1.直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2.完全性腸梗阻，急診手術(shù)、結(jié)腸造瘺、小腸造瘺的患者；3.圍手術(shù)期間出現(xiàn)中重度貧血，嚴(yán)重臟器功能不全的患者；4.生命體征超出正常范圍，或意識(shí)不清；5.其他嚴(yán)重疾病不適合手術(shù)者，PS評(píng)分或ECOG評(píng)分不能耐受手術(shù)或新輔助治療的。

（五）治療方法

1.手術(shù)組

本次回顧性研究，手術(shù)組283名患者均在全麻腹腔鏡下行直腸癌根治術(shù)。手術(shù)切除的范圍包括癌腫、足夠的兩端腸段、已侵犯的臨近器官的全部或部分、四周可能被浸潤(rùn)的組織及全直腸系膜淋巴結(jié)[9]。其術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)一步評(píng)估是否進(jìn)行輔助放化療。手術(shù)組男性177人，女性106人，平均年齡為59.8±3.3歲。

2.新輔助治療組

試驗(yàn)組患者完成同步放化療，包括新輔助化療：Capeox方案(奧沙利鉑100mg/m2，ivgtt，第一天；卡培他濱1000mg/m2，po，Bid)，放療50.4Gy/25次。本次回顧性研究，新輔助治療組共25人，男性11人，女性14人，年齡為51.9±0.9歲。

（六）觀(guān)察指標(biāo)

1.總生存時(shí)間OS

總生存期（Overall survival,OS）是指從接受治療開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。本研究中除死亡時(shí)間外，還包括至末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。

2.無(wú)轉(zhuǎn)移生存DMFS

無(wú)轉(zhuǎn)移生存是指從接受治療開(kāi)始至因任何原因引起器官轉(zhuǎn)移或淋巴轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

3.無(wú)局部復(fù)發(fā)生存LRFS

無(wú)局部復(fù)發(fā)生存是指從治療開(kāi)始至因任何原因引起直腸原位復(fù)發(fā)的時(shí)間。

4.無(wú)瘤生存DFS

無(wú)瘤時(shí)間是指從治療開(kāi)始至因任何原因引起直腸原位復(fù)發(fā)、區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等體內(nèi)帶瘤狀態(tài)的時(shí)間。

（七）療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以NCCN分期[10]的降期例數(shù)評(píng)估新輔助治療效果。

（八）統(tǒng)計(jì)方法

本研究采用SPSS23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，對(duì)需要分類(lèi)計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料則先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，如若符合正態(tài)分布，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，P＜0.05，則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于OS、DFS、LRFS、RRFS、DMFS，本研究使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

二、結(jié)果

（一）基本信息

對(duì)比兩組患者的基本信息，308例患者的平均年齡為29～84(59.12±9.78)歲，其中，男188例，女120例。具體信息對(duì)比如表1所示，兩組患者男女比例無(wú)差異，身高、體重比例無(wú)差異，BMI(體重/身高2)無(wú)差異。研究組平均年齡51.88±11.31；對(duì)照組平均年齡59.76±9.41；兩組患者年齡P值<0.001，存在顯著差異。

表1 兩組患者的基本信息對(duì)比

（二）兩組患者總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

兩組患者對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間并無(wú)差異。但是，在無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間上，手術(shù)組的無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間及無(wú)瘤時(shí)間要長(zhǎng)于新輔助治療。

表2 兩組患者總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

（三）兩組Ⅱ期治療前、后的總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

為更具體對(duì)比兩組患者，本研究選取兩組中均較多的Ⅱ期數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療前后的OS、DFS、DMFS、LRFS、RRFS均無(wú)顯著差異，如表3、4所示。但是，手術(shù)組治療組的年齡要顯著大于新輔助治療組。

表3 新輔助治療前Ⅱ期與手術(shù)治療前Ⅱ期總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

表4 新輔助治療后Ⅱ期與手術(shù)治療后Ⅱ期總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

（四）兩組Ⅲ期治療前、后的總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

本研究選取兩組中均較多的Ⅲ期數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組治療前后Ⅲ期的年齡均大于新輔助治療，且具有統(tǒng)計(jì)意義。對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如表5、6所示。

表5 新輔助治療前Ⅲ期與手術(shù)治療前Ⅲ期總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比

表6 新輔助治療后Ⅲ期與手術(shù)治療后Ⅲ期總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比。

（五）比較新輔助治療前與治療后NCCN分期降期和手術(shù)后與手術(shù)前NCCN分期降期情況

前述研究已經(jīng)表明，新輔助治療組和手術(shù)組除年齡外，其他指標(biāo)均無(wú)顯著差異。為更系統(tǒng)探索新輔助治療優(yōu)劣，本研究分別對(duì)新輔助治療和手術(shù)組治療后的NCCN分期降期率進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組治療后降期率較治療前無(wú)顯著差異，但新輔助治療組降期率具有顯著差異，如表7，圖1所示。

表7 新輔助治療前后對(duì)比

圖1 **代表P<0.05,P=0.028，新輔助治療前分期與新輔助治療后降期[11-12]有顯著差異，橫坐標(biāo)代表例數(shù)，縱坐標(biāo)代表分期，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

（六）繪制研究組和對(duì)照組生存曲線(xiàn)

進(jìn)一步繪制兩組生存曲線(xiàn)發(fā)現(xiàn)，新輔助治療組生存時(shí)間上要優(yōu)于手術(shù)組，但兩組對(duì)比并無(wú)顯著差異。

圖2 新輔助治療組和手術(shù)組生存曲線(xiàn)

三、討論

1.直腸癌患者男性多于女性

研究組共有25例，對(duì)照組共有283例，研究組共有男性11人，占研究組人數(shù)的44%，女性14人，占研究組56%；對(duì)照組共有男性177人，占對(duì)照組62.5%，對(duì)照組女性106人，占對(duì)照組37.5%。研究組平均身高為164.76±7.18，對(duì)照組平均身高為165.78±7.44。研究組平均體重為64.68±11.88，對(duì)照組平均體重為64.27±11.06。研究組BMI平均為23.74±3.55，對(duì)照組BMI平均為23.34±3.26，二者差異不大。研究組平均年齡（歲）為51.88±11.31，對(duì)照組平均年齡為59.76±9.41，二者比較，P值<0.001，存在顯著性差異。通過(guò)以上比較得知：對(duì)照組平均年齡高于研究組，二者存在差異，年齡與直腸癌相關(guān)[13]。本研究中男女比例存在差值，男性多于女性，考慮或與男性吸煙、飲酒等不良生活相關(guān)。本研究中雖然沒(méi)有得到顯著性差異，可能由于樣本量較少，且對(duì)照組與手術(shù)組病理數(shù)目差異大所致。

2.兩組總OS、DFS、LRFS、RRFS、DMFS無(wú)差異

研究組總生存時(shí)間為4 0.8 4±1 4.1 3，對(duì)照組44.99±17.42，對(duì)照組的生存時(shí)間長(zhǎng)于研究組。研究組無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間為35.85±15.61，對(duì)照組無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間為42.87±19.28。研究組無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間為37.38±16.01，對(duì)照組無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間為43.75±18.11。研究組無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間為40.84±14.13，對(duì)照組無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間為43.93±18.17，研究組無(wú)瘤時(shí)間為35.85±15.61，對(duì)照組無(wú)瘤時(shí)間為42.55±19.42。通過(guò)以上比較，對(duì)照組在總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)瘤時(shí)間均優(yōu)于研究組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與研究組病例數(shù)少相關(guān)。

3.直腸癌患者年齡可能與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)

新輔助治療患者根據(jù)NCCN指南，治療前全部分期在Ⅱ、Ⅲ期，遂找到同為手術(shù)前分期在Ⅱ、Ⅲ期的手術(shù)組的患者，比較二者在年齡、性別、身高、體重、BMI、總生存時(shí)間、無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)間、無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)局部復(fù)發(fā)時(shí)間、無(wú)瘤時(shí)間比較。結(jié)果顯示，新輔助治療前Ⅱ期與手術(shù)治療前Ⅱ期在年齡上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同理，比較新輔助治療后Ⅱ期與手術(shù)治療后Ⅱ期在上述比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；比較新輔助治療前Ⅲ期與手術(shù)治療前Ⅲ期在上述方面比較，結(jié)果顯示二者年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，余組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；比較新輔助治療后Ⅲ期與手術(shù)治療后Ⅲ期上述方面比較，結(jié)果二者年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.新輔助治療可明顯降低直腸癌患者NCCN分期

本研究比較新輔助治療方式與手術(shù)治療方式在降期方面的差異，按照NCCN指南將兩組患者分期，分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，比較新輔助治療前分期與新輔助治療后分期，比較手術(shù)組術(shù)前分期與術(shù)后分期。其結(jié)果，手術(shù)前與手術(shù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新輔助治療前與治療后存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此得到結(jié)論：新輔助治療優(yōu)勢(shì)明顯，可以實(shí)現(xiàn)降期，可應(yīng)用于外科術(shù)前縮瘤?，F(xiàn)國(guó)際上有學(xué)者認(rèn)為，新輔助治療可以縮瘤，甚至達(dá)到cCR(臨床完全緩解)，還有學(xué)者認(rèn)為達(dá)cCR患者不需要手術(shù)，直接進(jìn)行臨床觀(guān)察等待(Wait and Watch)[14]，直至疾病進(jìn)展再輔以局部切除術(shù)或全直腸系膜切除術(shù)。其目的在于提高R0切除率[15]，增加肛門(mén)括約肌保留率。經(jīng)nCRT治療后，15%～30%的患者可達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)，其5年生存率＞90%且極少局部復(fù)發(fā)。而TME手術(shù)相關(guān)的死亡率、術(shù)后吻合口瘺、永久性造口、排尿和性功能障礙嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因而，新輔助治療為提高和改善患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了新希望。當(dāng)然，在cCR判定上還存在一些爭(zhēng)議，巴西學(xué)者Habr-Gama[16-17]等、荷蘭學(xué)者M(jìn)aas[18]等、英國(guó)Manchester研究中心[19]都給出了自己的診斷意見(jiàn)。cCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，但下述幾個(gè)檢查方法應(yīng)成為重點(diǎn)：1.直腸指檢；2.包括MRI、CT、直腸腔內(nèi)超聲等在內(nèi)的影像學(xué)檢查；3.內(nèi)鏡檢查；4.病理學(xué)檢查；5.血清腫瘤標(biāo)志物CEA檢測(cè)。選擇適當(dāng)?shù)臋z查方法及嚴(yán)格質(zhì)控，是cCR評(píng)價(jià)準(zhǔn)確與否的根本。

四、總結(jié)

本研究共收錄吉林省腫瘤醫(yī)院2013—2018年共計(jì)5年的直腸癌患者，數(shù)據(jù)具有一定的代表性。東北氣溫低，地處寒涼，人們喜好豬肉、高鹽、高脂肪飲食。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[20]，以上均為直腸癌高危因素。結(jié)合本研究數(shù)據(jù)，直腸癌具有發(fā)病年輕化的特點(diǎn)，且預(yù)后與年齡和分期相關(guān)，年齡低、分期早患者預(yù)后更好。

本研究存在病例數(shù)少，研究組與對(duì)照組數(shù)據(jù)偏差大，經(jīng)SPSS計(jì)算結(jié)果不佳，P值<0.05的計(jì)算結(jié)果少等問(wèn)題。此問(wèn)題或可通過(guò)增加病例數(shù)，減少組間數(shù)據(jù)偏差消除。本研究中沒(méi)有體現(xiàn)出兩種治療手段在預(yù)后方面的差異，寄希望于其他研究者進(jìn)一步鉆研。