選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜的影響

劉婧，王瓊瑤，王旭杰，吳瓊蔚，劉彧，王春春，馬成斌，張文瓔

上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院婦科，上海200231

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，為女性惡性腫瘤所致死亡的重要原因之一[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，70%乳腺癌患者的癌細(xì)胞呈現(xiàn)雌激素受體或孕激素受體陽(yáng)性，是最常見的乳腺癌類型。乳腺癌的治療首選手術(shù)，術(shù)后內(nèi)分泌治療已成為重要的輔助治療方法[2]。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）作為ER/PR 陽(yáng)性的乳腺癌患者的首選輔助內(nèi)分泌治療。SERM 的抗雌激素作用可以降低雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)率及死亡率。但是，由于SERM 在子宮內(nèi)膜組織弱雌激素樣作用，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生一系列病變，包括增殖、增生、息肉形成，甚至發(fā)生子宮內(nèi)膜癌[3]。由于絕經(jīng)后女性的子宮內(nèi)膜缺少孕激素拮抗，SERM 這一不良反應(yīng)在絕經(jīng)后乳腺癌患者顯得更為突出。

為了早期發(fā)現(xiàn)SERM 應(yīng)用時(shí)子宮內(nèi)膜發(fā)生的病變，定期行經(jīng)陰道超聲檢查（transvaginal sonography,TVS）為SERM 用藥過(guò)程中子宮內(nèi)膜篩查的重要方法。然而影像學(xué)在子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)確性上存在爭(zhēng)議，尤其SERM 對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生特異性變化，更影響TVS對(duì)子宮內(nèi)膜病變判斷的準(zhǔn)確性。本研究探討TVS 在應(yīng)用SERM 的絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜增厚方面的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院婦科2013年1月至2020年6月，口服SERM 制劑的絕經(jīng)后乳腺癌患者84 例，因TVS 發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常，或有陰道出血，在我院行宮腔鏡檢查術(shù)?；颊呔谛g(shù)前簽署書面知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患者罹患乳腺癌并已完成手術(shù)、化療或放療，內(nèi)分泌治療使用SERM 制劑；(2) 行宮腔鏡檢查術(shù)并對(duì)子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行活檢且得出病理結(jié)果；(3) 宮腔鏡術(shù)前行TVS 檢查對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行評(píng)估和測(cè)量；(4) 患者已絕經(jīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性下生殖道炎癥或感染；（2）嚴(yán)重內(nèi)科疾患不能耐受手術(shù)；（3）各種原因終止手術(shù)而為取得子宮內(nèi)膜組織，如嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥子宮穿孔等。

1.3 宮腔鏡檢查術(shù)指征 對(duì)于絕經(jīng)后口服SERM 類藥物治療的患者，治療期間密切隨訪評(píng)估子宮內(nèi)膜情況，必要時(shí)行宮腔鏡檢查術(shù)以取得子宮內(nèi)膜組織行病理學(xué)檢查。宮腔鏡檢查術(shù)指征：(1) TVS 提示子宮內(nèi)膜≤4 mm，但內(nèi)膜回聲不均勻；(2) TVS 提示子宮內(nèi)膜>4 mm；(3) TVS 提示宮腔內(nèi)病灶；(4) 陰道出血。

1.4 手術(shù)過(guò)程 術(shù)前4h 用陰道內(nèi)米索前列醇0.6mg（北京紫竹制藥有限公司）使宮頸軟化。在靜脈鎮(zhèn)靜下，患者置于膀胱截石位。選用手術(shù)宮腔鏡（STORZ，德國(guó)）進(jìn)行手術(shù)操作。宮腔用0.9%氯化鈉溶液膨?qū)m。術(shù)中探查宮腔后，切除子宮內(nèi)膜病變，行刮除子宮內(nèi)膜進(jìn)行病理學(xué)檢查。在病理結(jié)果中，將不典型增生病理與子宮內(nèi)膜惡性病變病例合并，無(wú)不典型的子宮內(nèi)膜增生（包含子宮內(nèi)膜單純性增生和子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生）病例合并分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 SPSS statistics 20.0 軟件（IBMspsstatistics20.0，Armonk，美國(guó)）進(jìn)行分析。分類數(shù)據(jù)以頻率或百分比表示，采用2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，并采用 檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行分析。值小于0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 84 例患者60～84 歲，平均年齡（68.6±6.9）歲，平均絕經(jīng)時(shí)間為（12.4±8.6）年。宮腔鏡術(shù)前，13 例(15.5%) 患者有陰道出血癥狀，84.5%患者最初沒有臨床癥狀，在TVS 隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并作進(jìn)一步檢查。其中57 例為TVS 提示子宮內(nèi)膜增厚，14 例為TVS 提示宮腔內(nèi)病灶，詳見表1。

表1 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑所致絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜不同病理組臨床數(shù)據(jù)分析

2.2 子宮內(nèi)膜厚度與病理結(jié)果的分析 宮腔鏡術(shù)后病理提示子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變共11 例，術(shù)前TVS 提示子宮內(nèi)膜厚度為（17.0±11.5）mm，高于其他病理結(jié)果組（＜0.05），其中子宮內(nèi)膜增生（9.0±1.9）mm，萎縮性內(nèi)膜（6.4±2.5）mm，內(nèi)膜腺囊性萎縮（6.7±2.5）mm，子宮內(nèi)膜息肉（10.0±1.3）mm。根據(jù)術(shù)前TVS 測(cè)得的子宮內(nèi)膜厚度診斷子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變的特異度和敏感度見表2。可見，術(shù)前TVS 提示子宮內(nèi)膜≥13 mm，對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變有很好的診斷意義。

2.3 影響乳腺癌術(shù)后子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變的多因素Logistic 回歸分析 上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Logistic 回歸模型。結(jié)果顯示，除了術(shù)前TVS 提示子宮內(nèi)膜增厚以外，絕經(jīng)后陰道出血仍然是子宮內(nèi)膜發(fā)生不典型增生/惡性病變的高風(fēng)險(xiǎn)因素，詳見表3。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，為女性癌癥第1 位。中國(guó)乳腺癌發(fā)病率逐年增加，每年新發(fā)乳腺癌病例愈30 萬(wàn)[4]。內(nèi)分泌治療是早期雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR) 陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療非常有效的治療手段[5]，SERM 作為一種雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在乳腺癌治療上具有抗雌激素樣作用，已成為激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。然而SERM 在子宮和骨骼有弱雌激素樣作用，長(zhǎng)期服用可能導(dǎo)致多種具有臨床意義的不良反應(yīng)，子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[7,8]。絕經(jīng)后患者的子宮內(nèi)膜失去正常孕激素拮抗，使得SERM 對(duì)子宮內(nèi)膜的弱雌激素作用顯得更為突出。對(duì)于絕經(jīng)后應(yīng)用SERM 藥物期間需要加強(qiáng)對(duì)子宮內(nèi)膜的監(jiān)測(cè)是外科和婦科醫(yī)師的共識(shí)。乳腺癌術(shù)后口服SERM 治療后子宮內(nèi)膜異常增厚診斷界值以≥5 mm 進(jìn)行分流為宜。然而這一界值存在爭(zhēng)議。Liedman 等[9]用TVS 與官腔鏡直接活檢的結(jié)果評(píng)估了54 例乳腺癌術(shù)后用SERM 治療子宮內(nèi)膜厚度的區(qū)別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)45.7%的TVS 所見內(nèi)膜增厚為假陽(yáng)性，經(jīng)宮腔鏡和組織學(xué)證實(shí)是萎縮內(nèi)膜。本研究中也發(fā)現(xiàn)，TVS 作為乳腺癌術(shù)后絕經(jīng)女性子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變的篩查手段效果不理想，如果將內(nèi)膜界值定為4 mm，診斷特異度僅為11.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為52%。理想的子宮內(nèi)膜界值定為13 mm，特異度為93.2%，敏感度為81.8%。但分析子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變病例可見，有2 例（18.2%）術(shù)前TVS子宮內(nèi)膜厚度小于13mm。

TVS 檢查的高假陽(yáng)性率可能與SERM 作用下子宮內(nèi)膜特異的病理改變有關(guān)。Wood 等[10]發(fā)現(xiàn)SERM在子宮的弱雌激素能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮下的間質(zhì)纖維化和囊性改變，從而形成子宮內(nèi)膜腺囊性萎縮改變。Achiron 等[11]也發(fā)現(xiàn)他莫昔芬用藥后會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜黏膜下基質(zhì)肥厚，在超聲下難以與子宮內(nèi)膜影像區(qū)別，則誤認(rèn)是子宮內(nèi)膜增厚。Schmidt[12]研究提示，由于子宮內(nèi)膜與子宮肌層交界處的纖維化和水腫才導(dǎo)致TVS 檢查提示子宮內(nèi)膜增厚，而宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜實(shí)際相當(dāng)菲薄。這些子宮內(nèi)膜特異性病理學(xué)改變?cè)黾覶VS 篩查的假陽(yáng)性，

表2 術(shù)前TVS 子宮內(nèi)膜厚度對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變的診斷價(jià)值（%）

表3 子宮內(nèi)膜不典型增生/惡性病變的多因素Logistics 回歸分析結(jié)果

為了提升超聲檢查的特異度和靈敏度，超聲造影或彈性超聲成像技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于評(píng)估子宮內(nèi)膜[13]。此外，不少研究正嘗試其他評(píng)價(jià)方法。Lubian 等[14]在絕經(jīng)后應(yīng)用他莫昔芬的患者比較了孕激素撤退（PCT）實(shí)驗(yàn)和TVS (內(nèi)膜厚度10 mm 為診斷界值)的診斷效率，醋酸甲羥孕酮（5 mg/次，bid）連續(xù)口服10d 以觀察有無(wú)撤退性出血。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCT 在診斷增殖期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌等病變方面，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%，優(yōu)于TVS。Mathelin等[15]采用子宮內(nèi)膜細(xì)胞采樣器（Endobrush，法國(guó)）評(píng)估使用他莫昔芬的絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜情況，結(jié)果顯示檢查子宮內(nèi)膜癌的敏感性和特異性均為100%，細(xì)胞異型性檢查的敏感性和特異性分別為99%和97%，假陰性率為0，假陽(yáng)性率為2.6%。子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查是一項(xiàng)可靠的評(píng)估方法。

有研究認(rèn)為絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度小于5 mm 時(shí)，即使有陰道出血，發(fā)生子宮內(nèi)膜惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)幾乎為零。這一推測(cè)是否適用于絕經(jīng)后乳腺癌患者尚缺乏研究依據(jù)。而本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后陰道出血是乳腺癌患者子宮內(nèi)膜惡性病變的高危因素，積極獲取子宮內(nèi)膜病理結(jié)果是本研究給出的建議。