高強度聚焦超聲治療老年原發(fā)性肝癌的有效性及安全性臨床觀察

吉永爍，朱君秋，朱綾琳，劉玉美，趙洪

復旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療部，上海200040

原發(fā)性肝癌(PLC) 是全世界第四常見的癌癥，包括三種主要類型，肝細胞癌、肝內膽管細胞癌和混合型肝癌。其患病率在東西方國家仍保持高速增長[1-2]。盡管中國有些地區(qū)PLC 的發(fā)病率及死亡率出現下降趨勢，但是中國仍然是世界上發(fā)病率最高的國家。由于丙型肝炎肝癌攜帶者的延遲型進展以及非酒精性脂肪肝, 肝細胞癌的發(fā)病率在老年人越來越多, 成為一個全球衛(wèi)生問題[2]。肝移植為PLC 患者提供了治愈和長期存活的機會[6-7]。對于大多數臨床醫(yī)師來說，外科手術是肝癌的首選治療方法，但因患者大多合并有肝硬化或者在確診時大多數已達中晚期，能獲得手術的機會約20%～30%[8]。肝功能及腫瘤的位置、大小限制了手術成功率，手術切除率并不高[3-4]。21 世紀以來，經肝動脈化療栓塞術（TACE）和局部消融技術逐漸成為肝癌重要的治療方法，在肝癌的治療中發(fā)揮重要作用[5]。高強度聚焦超聲以無創(chuàng)治療為特色，也在肝癌的消融治療中得到廣泛運用。本研究對41例老年PLC 患者采用高強度聚焦超聲（HIFU）治療，觀察其療效及不良反應，評估其在肝癌中臨床應用的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月—2016年12月期間，在復旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)治療部就診接受HIFU 治療的老年原發(fā)性肝癌患者41 例。入選標準：(1) 患者經病理檢查證實或符合美國肝病研究協會(AASLD) 肝癌臨床診斷標準；(2) 患者年齡≥65 歲；(3) 病變直徑≤5 cm，病變數≤3 處，符合CNLC 分期IIa 期以內的患者；(4) 按Child-Pugh 肝功能評分標準分級為A 或B 級，或通過治療后達到A 或B 級[6]；(5) ECOG PS 得分為0 或1；(6) 影像學評估腫瘤不能手術切除者或者由于基礎疾病不能耐受手術患者。以上標準均需符合。排除標準：(1) 患者診斷為繼發(fā)性肝癌；(2) 患者同時患有其他惡性腫瘤或嚴重潛在疾病，如心血管疾病疾病、精神障礙；(3) 患者沒有完整的臨床信息，或隨訪數據不完整。所有無治療禁忌患者在治療前均同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用HIFUNIT-9000 型(上海愛申科技股份有限公司) 高強度聚焦超聲治療儀，通過外置超聲探頭橫切或者縱切確定腫瘤位置，激光頭定位標記，隨后在內置式探頭監(jiān)視下進行治療。功率選擇100%，治療時間200 ms，間隔時間400 ms，單點發(fā)射16 次。從腫塊的一側邊緣起，一層一層地向腫塊的另一側邊緣移動，每層3 mm，直至覆蓋整個腫瘤。

1.3 評估方法

1.3.1 緩解率 在HIFU 治療前、治療后1 周、治療后6 周以及治療后3 個月，分別采用RECIST 1.1 標準評估近期療效，通過CT 或者MRI 測量腫瘤最長徑總和變化，評價標準：完全緩解(Complete response,CR) 為腫瘤完全消失；部分緩解(Partial response,PR) 為腫瘤縮小≥30%；無變化(No change, NC)為腫瘤增加不足20%，縮小不足30%；進展(Progressive disease, PD) 為腫瘤增加超過20%或有新病灶出現。緩解率=（CR+PR）/總例數。

1.3.2 生存時間 所有患者在治療結束后1年內至少每2 個月隨訪生存狀況1 次。采用Kaplan-Meier 方法分析患者總體生存率。

1.3.3 不良反應 主要觀察患者皮膚燒傷、胃腸道穿孔、出血等并發(fā)癥，觀察患者白細胞下降、肝腎功能損傷及胃腸道反應。

1.4 統(tǒng)計學分析 使用STATA 12.0 軟件對數據進行分析。本研究的主要終點是緩解率，次要終點是中位OS和1年、2年總生存率以及HIFU 治療的不良事件。OS 采用Kaplan-Meier 方法，以95%的置信區(qū)間(CIs)對患者進行分析。并通過單變量分析和多變量分析，探討了影響有效率和OS 的臨床因素。

2 結果

2.1 患者基線特征 41 例患者的基線特征見表1。所有患者由25 例男性和16 例女性組成，年齡65～81 歲，中位年齡73 歲。所有患者ECOG PS 分數都是0 或1，Child-Pugh 肝功能分級為A 或B 級。13 例患者(31.7%) 具有多發(fā)病灶，其余為單發(fā)病灶。所有病灶最大直徑均≤5 cm，其中19 個病灶≥3 cm。HBsAg陽性患者為23 例(56.1%)，AFP≥400 ng/mL 的患者為29 例(70.7%)。

表1 入組患者的人口學特征和腫瘤特征

2.2 緩解率及總體生存 所有的患者都納入療效及生存評估。根據1.1 版實體瘤(RECIST) 的評估標準，術后3個月評估完全緩解和部分緩解分別為2例(4.9%)和29 例 (70.7%)，穩(wěn)定患者為8 例(19.5%)，進展患者為2 例(4.9%)?？傮w緩解率為75.6%。中位隨訪時間為24 個月(范圍：12 ～28 個月)，中位生存時間為23 [95%=21.0～25.8] 個月；1年生存率和2年生存率分別是87.8%(95%=73.2～94.7%)和42.7%(95%=26.7～57.7%) 。見表2。

2.3 有效性及生存率相關的風險因素 為了探討影響HIFU 治療有效性及生存率的相關因素，本研究基于患者基線特征進行了亞組分析，Log-rank 檢測和Cox回歸分析相繼應用以鑒定危險因素。單因素分析顯示，女性患者、ECOG 評分為0 分、單一病灶及腫瘤直徑＜3 cm 與中位生存時間的提高相關，多因素分析顯示ECOG 評分1 分 (HR=3.71; 95%=1.11～12.48;=0.33)和多發(fā)病灶(HR=14.36;95%=1.69～46.26;=0.015)是患者不良生存預后的獨立危險因素，在治療有效率方面，沒有數據支持患者特征與有效率之間的關聯。見表2。

表2 患者不同基線特征對生存率影響的亞組分析特征

2.4 治療相關不良反應 所有的患者均完成了相應的治療。9 例患者治療后出現皮膚發(fā)紅，未經處理自愈。1 例患者出現治療后發(fā)熱，最高39.5℃，對癥治療后好轉。1 例患者治療后出現輕度胸部疼痛，予非甾體類藥物鎮(zhèn)痛，3 d 后停藥。大部分患者治療過程中出現輕到中度疼痛，治療停止后疼痛自行緩解。未發(fā)現皮膚燙傷、胃腸道穿孔、出血等不良反應。

3 討論

近年來，治療PLC 的技術和設備發(fā)展迅速[7-9]，但是，潛在的治愈手段仍然非常少，主要包括肝移植手術、肝癌切除術和經皮消融技術[10]。對于有經驗的單位，肝移植患者5年生存率高達90%[11-12]。但是由于技術原因及肝源問題，只有一小部分肝癌患者可以接受肝移植手術。肝癌切除術無疑是針對無肝硬化患者的最佳選擇，可以使患者獲得最大生存獲益[13]。但是對于合并嚴重肝硬化的肝癌患者以及腫瘤位于危險位置的肝癌患者，手術切除獲益并不明顯[14-15]。TACE治療是安全有效的，可以改善患者的遠期生存，但也有局限性，比如栓塞不徹底會導致治療失敗，患者身體狀況差、對TACE 治療不耐受等情況下也不適宜開展TACE，經皮消融技術，包含射頻消融、冷凍消融、微波消融、激光消融等，在臨床上也廣泛應用，但是對于風險較高的位置，消融往往不能完全覆蓋腫瘤，并且由于消融邊界的不可控，使其應用受到限制。

HIFU 應用于臨床已有20 余年，是一種無創(chuàng)的治療技術，HIFU 利用超聲波的方向性及穿透性，將超聲波穿透皮膚，匯聚于體內的靶點，使得靶點產生瞬間達到70℃以上的高溫，從而使靶點產生凝固性壞死。除了其熱效應形成凝固性壞死外，其作用機制還包括空化效應和潛在的全身免疫學效應(異位效應)。后者能通過使腫瘤組織的抗原性增強，誘發(fā)機體對腫瘤組織的免疫反應。

在本研究分析中，總體緩解率為75.6%，與其他研究的結果相仿[16-18]，本研究1年期和2年期OS 率分別為87.8%和42.7%，這與以前的報告也具有可比性。Cheung TT 等[19]報告，在直徑＜3 cm 的小肝癌中，1年期和3年期的OS 分別高達97.4%和81.2%。提示HIFU 治療小肝癌可能有更大的生存獲益。另外有研究顯示，病灶直徑>3 cm 是影響HIFU 完全消融率的一個危險因素[20]。本研究也基于包括病灶直徑在內的患者基線特征進行分層分析，結果與以前的報告并不一致，沒發(fā)現病灶直徑與患者的結局有任何關聯。然而，本研究的結果卻顯示了另外兩個影響老年肝細胞癌患者HIFU 治療預后的因素：ECOG PS 為1 以及多發(fā)病灶患者。

HIFU 治療后未發(fā)現嚴重并發(fā)癥。但是最近有系列的報道觀察到了某些與HIFU 相關的并發(fā)癥[20]。這可能是因為選擇了不同的HIFU 設備。尤其是皮膚燙傷不良事件在使用各種HIFU設備的患者中發(fā)生率差異很大，但是本研究中沒有發(fā)現任何皮膚燙傷的并發(fā)癥，僅有少數患者(=9，22.0%) 出現皮膚發(fā)紅，可以自動恢復，無需任何治療，這也可能歸因于HIFU設備的不同。據知曉，在臨床實踐中應用的HIFUNIT-9000 裝置，采用脈沖式雙聚焦模式，與其他設備相比，HIFUNIT-9000 具有6 個換能器，每個換能器可獨立聚焦，并且可以獨立控制開關，可以降低骨骼的吸收劑量，同時，其脈沖式發(fā)射功率，可自由設置兩次脈沖之間的間隔時間，讓皮膚在間隔時間內得到充分散熱，在手術過程中可有效降低皮膚能量。HIFU治療后的發(fā)熱和輕度胸壁疼痛患者各1 例，自行緩解，未予特別處理。對比其他的熱消融治療，以射頻消融及微波消融為主的熱消融治療后，出血發(fā)生率為0.1%～1.6%，出血致死率約0.015%～0.09%，感染發(fā)生率約0.14%～2.8%，膽道損傷并發(fā)癥發(fā)生率約0.1%～1.0%。胃腸道穿孔發(fā)生率約0.06%～0.40%[21-23]。而在本研究中，HIFU 相關并發(fā)癥很少，提示HIFU 是治療原發(fā)性肝癌一種安全的選擇。HIFU 的高安全性也恰好為老年、體弱、多種共病及其它治療不耐受的患者提供了寶貴的治療機會。

本研究報告中也有幾個不足之處。首先，在觀察患者生存時的隨訪的持續(xù)時間相對較短，導致刪失數據的增加。其次，患者數量相對較少，且為回顧性研究，這可能會降低統(tǒng)計效力，研究結果可能會出現偏倚。以后應進行精心設計的大規(guī)模隨機對照試驗(RCTs)，以進一步說明HIFU 治療原發(fā)性肝癌的有效性和安全性。盡管如此，本研究結果初步為原發(fā)性肝癌的HIFU 消融治療提供了一個新的證據，尤其是對于老年患者。

總之，HIFU 治療老年原發(fā)性肝癌是一種有效、安全的無創(chuàng)治療方法，在療效和生存率方面有著良好的效果。有必要對HIFU 與其他消融方式進行進一步的比較研究。