上海市崇明區(qū)老年人成纖維活化蛋白與代謝綜合征的相關性分析

何孫躍，蘇青，秦利,

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院內分泌科，上海202150；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院內分泌科，上海200082

代謝綜合征主要表現(xiàn)為一系列復雜的代謝紊亂，包括向心性肥胖、高血壓、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）血癥和糖耐量受損[1]。代謝綜合征與2 型糖尿病及心血管疾病的發(fā)生密切相關[2-4]。研究表明，采用ATP III 標準、修正的ATP III 標準和IDF 標準進行診斷，我國中老年人代謝綜合征的患病率高達18.4%、34.0%和26.9%[5]。因此，早期識別代謝綜合征的風險因素，對預防糖尿病和心血管事件的發(fā)生具有重要的臨床意義。

成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）是一種II 型跨膜絲氨酸蛋白激酶，在體內廣泛表達并發(fā)揮重要活性，而在血漿中亦可檢測到缺乏跨膜結構的FAP[6]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)FAP 可以蛋白水解成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor,FGF21），調控內源性FGF21 的表達[7]。FGF21是一種參與代謝調控的關鍵因子，對減輕體重、改善組織胰島素敏感性和糖代謝具有十分顯著的作用[8]。體內實驗證實FAP 可通過蛋白水解FGF21 參與糖脂代謝的調控過程，抑制內源性FAP 從而改善肥胖小鼠的體重、血糖和胰島素敏感性指標，進一步證實FAP 是一種新的代謝調控因子[9]。然而，目前國內外尚無關于血漿FAP 與代謝綜合征的臨床研究。本研究旨在分析老年人群FAP 與糖脂代謝相關指標的關聯(lián)，探討FAP 與代謝綜合征的相關性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 采取隨機整群抽樣的方法，選取2011年6月—12月上海市崇明區(qū)城橋鎮(zhèn)620 例60 歲以上常住居民進行慢性代謝性疾病篩查，剔除缺失值和極端值后共納入587 例研究對象，其中男性202 例、女性385 例。研究通過上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院倫理委員會批準（批件號LLWYH-2017-01）。本研究中所有納入對象均已了解研究方案并簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集 根據(jù)靜態(tài)人體測量學標準采集相關人體基本參數(shù)：性別、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍、靜息心率、收縮壓及舒張壓。通過事先統(tǒng)一設計的標準問卷，由已接受專業(yè)化培訓的臨床醫(yī)師詢問并記錄研究對象的一般情況、既往史、吸煙史和飲酒史等。身體質量指數(shù)（body mass index, BMI）為體重除以身高的平方（kg/m2）。晚8 點后禁食，次日清晨進行75 g 無水口服葡萄糖耐量試驗，采集空腹和75 g 無水葡萄糖負荷后2 h 的血液樣本?？崭寡獫{葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）、糖負荷后2 h 血糖（2 h plasma glucose after glucose loading,2 hPG）、HDLC、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血清總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）及血肌酐采用自動生化分析儀測定。糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）采用高效液相色譜法檢測；血清中胰島素濃度采用放射免疫測定法檢測；血漿FAP濃度采用ELISA 方法測定。

根據(jù)公式計算穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）和穩(wěn)態(tài)模型評估胰島 細胞功能（homeostasis model assessment of cell function, HOMA-）。采用簡化MDRD 方程估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。

1.3 診斷標準 代謝綜合征診斷參照ATP III 診斷標準[10]，滿足以下3 個及以上條件即可診斷為代謝綜合征：（1）男性腰圍>80 cm 或女性腰圍>90 cm；（2）血清TG>1.7mmol/L；（3）血清HDL-C 男性＜1.03mmol/L 或女性＜1.24 mmol/L；（4）血壓>130/85 mmHg 或正在服用高血壓藥物；（5）FPG>5.6 mmol/L 或曾被診斷為2 型糖尿病。

1.4 統(tǒng)計學分析 統(tǒng)計分析采用SPSS 23.0 軟件包完成，計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差（±s）表示，通過獨立樣本 檢驗；計量資料偏態(tài)分布則采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，通過Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，通過檢驗。FAP 與代謝指標間的相關系數(shù)選擇偏相關分析（Pearson 相關），采用Stepwise 線性回歸模型分析與FAP 獨立相關的指標。選擇二元Logistic 回歸模型分析不同F(xiàn)AP水平四分位數(shù)間代謝綜合征的發(fā)生風險?；貧w模型中潛在的校正因素包括年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、心率和eGFR＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入587 例研究對象，年齡60～74 歲，平均（66.8±4.8）歲，其中男性202 例、女性385 例。男性吸煙史和飲酒史多于女性，腰圍、臀圍、血壓和尿酸等指標高于女性群體。BMI、TC、TG、LDLC、HDL-C 和FAP 在不同性別間差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 血漿FAP 水平的影響因素 男性血漿FAP 水平與年齡（=-0.187，=0.005）、心率（=-0.145，=0.023）、BMI（=0.154，=0.033）、HDL-C=-0.156，=0.027）、HDL-C/TC（=-0.140，=0.047）、胰島素（=0.178，=0.011）、HOMA-IR（=0.143，=0.011）、HOMA- （=0.155，=0.028）和eGFR（=0.163，=0.021）相關。女性血漿FAP 水平與心率（=-0.132=0.006）、HDL-C（=-0.182＜0.001）、TG（=0.114，=0.026）、HDL-C/TC（=-0.185，＜0.001）、FPG（=0.108，=0.035）和2 hPG（=0.124，=0.015）相關。Stepwise 線性回歸模型顯示年齡（=-0.182=0.01）、心率（=-0.171=0.015）、胰島素（=0.197，=0.005）和 eGFR（=0.142，=0.042）是男性血漿FAP 水平的獨立影響因素，而心 率（=-0.141，=0.006）、 2 hPG（=0.105，=0.043）和HDL-C/TC（=-0.166，=0.001）是女性血漿FAP 水平的獨立影響因素。

2.3 血漿FAP 水平與代謝綜合征的相關性 二元Logistic 回歸模型顯示女性Q4 血漿FAP 水平與代謝綜合征相關（=2.28，95%：1.27～4.10，＜0.01），校正年齡、吸煙史和飲酒史后=2.02（95%：1.09～3.74，＜0.01）。進一步校正收縮壓、舒張壓、心率和eGFR 后女性Q4 血漿FAP 水平與代謝綜合征仍然存在明顯的相關性（=1.93，95%：1.01～3.67，＜0.05）。見表2。

3 討論

表1 一般資料（ =587）

表2 不同F(xiàn)AP 四分位數(shù)水平人群代謝綜合征的相對危險度

隨著糖尿病和肥胖的患病率不斷攀升，具有內分泌活性的肽類激素代謝作用近年來受到高度關注。研究發(fā)現(xiàn)腸內分泌細胞分泌的多種腸道激素可以調控胰島功能和血糖穩(wěn)態(tài)，部分激素亦參與食物攝入、體重和脂質代謝的調節(jié)[11-13]。人體循環(huán)中成纖維細胞生長因子家族的某些成員如FGF21 也具有激素活性，已被證實為治療糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎的候選藥物之一[14-15]。FGF21 可顯著減輕體重、改善糖脂代謝以及增加組織胰島素敏感性。

以往的研究認為FAP 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。FAP 作為腫瘤相關成纖維細胞內的特異性標志物之一，在促進腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移及免疫機制中扮演重要角色[16-17]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP 與二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV）具有48%的結構同源性，因此認為FAP 具有與DDP-IV 類似的生物學功能[18]。動物實驗證實FAP 可以蛋白水解FGF21，調控內源性FGF21 的表達，參與糖脂代謝的調控過程，提示FAP 可能是一種新的代謝調控因子[9]。

本研究通過探討老年人群血漿FAP 與糖脂代謝相關指標的相關性，進而分析血漿FAP 水平與代謝綜合征的相關性。研究發(fā)現(xiàn)，血漿FAP 水平與體內糖代謝和脂代謝指標有較強的相關性，但存在性別差異。男性血漿FAP 水平與年齡、心率、BMI、HDL-C 和HDL-C/TC 呈負相關，與胰島素、HOMA-IR、HOMA-和eGFR 呈正相關（＜0.05）；女性血漿FAP 水平與心率、HDL-C、TG、HDL-C/TC 呈負相關，與FPG 和2 hPG 呈正相關（＜0.05）。在男性和女性中均觀察到血漿FAP 水平與HDL-C 呈負相關，提示血漿FAP 水平與脂質代謝關系密切。

糖脂代謝紊亂是代謝綜合征的核心環(huán)節(jié)，在血漿FAP 水平與糖脂代謝指標相關的基礎上，此次研究進一步分析了血漿FAP 水平與代謝綜合征發(fā)病風險的相關性。二元Logistic 回歸分析表明，校正相關危險因素后，女性血漿FAP 水平Q4 組代謝綜合征發(fā)生風險較 Q1 組增加（=1.93，95%：1.01～3.67，＜0.05）。提示老年女性血漿FAP 水平增加與代謝綜合征的發(fā)生風險升高存在較強的相關性。

既往研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征是心血管疾病的危險因素之一[19-20]，F(xiàn)AP 與代謝綜合征的相關性在某種程度上也能反映心血管疾病的發(fā)生風險。臨床上采用HDL-C 與TC 的比值評估心血管疾病的發(fā)生風險[21]。根據(jù)本次研究，不論男性還是女性血漿FAP 水平與HDL-C/TC 均呈負相關，且HDL-C/TC 是女性血漿FAP 水平的獨立影響因素之一。

本研究尚存在以下不足：（1）研究為橫斷面研究，初步探討了血漿FAP 水平與糖脂代謝等指標的關聯(lián)以及與代謝綜合征的相關性，但不能得出因果關系的結論，必須在前瞻性的隊列研究中深入驗證；（2）研究人群為地域相對封閉的島嶼居民，人數(shù)相對較少，后續(xù)研究需納入更大的樣本量；（3）研究中血漿FAP水平與糖脂代謝指標的相關性在不同性別間具有一定差異，其具體機制尚需進一步深入研究；（4）診斷為糖尿病或高血壓患者的用藥情況收集不完整，這些藥物對糖脂代謝也有一定影響，在后續(xù)研究中需進一步完善。

綜上，本研究顯示血漿FAP 水平與糖脂代謝指標有較強的相關性，血漿FAP 水平增加與代謝綜合征的發(fā)生風險升高相關，可能是老年女性代謝綜合征的一個獨立影響因素。