美國眼科學(xué)會年齡相關(guān)性黃斑變性臨床指南（2019）解讀

朱靜吟，沈念慈

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院眼科，上海200040

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）是引起不可逆性嚴(yán)重視力損害的主要原因之一[1-3]，針對AMD 的治療一直是國內(nèi)外研究的熱點。21 世紀(jì)初，AMD 的治療由于抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物的應(yīng)用取得了突破性的進(jìn)展。2019年，美國眼科學(xué)會（American Academy of Ophthalmology, AAO）關(guān)于AMD 的臨床實踐指南[4]（以下簡稱指南）重新對AMD 的疾病背景、治療原理和治療流程進(jìn)行了歸納與總結(jié)，其建議均基于Cochrane 認(rèn)證的可靠系統(tǒng)性綜述。本文對指南的主要內(nèi)容及結(jié)論進(jìn)行精簡解讀，以期為AMD 的臨床診治提供有效參考。

1 疾病定義

AMD 是一種黃斑疾病，其特征包括以下1 種或多種：（1）存在至少中型或更大的玻璃膜疣（直徑>63 m）；（2）視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium,RPE）異常，如色素減少或色素過多；（3）存在RPE地圖樣萎縮（geographic atrophy, GA）、滲出性或濕性脈絡(luò)膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV）、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculapathy, PCV）、網(wǎng)狀假性玻璃膜疣或視網(wǎng)膜血管瘤樣增生（retinal angiomatous proliferation,RAP）以上任1 特征。指南中仍依照年齡相關(guān)性眼病研究（Age-Related Eye Disease study, AREDS）[5]的標(biāo)準(zhǔn)，將AMD 分為4 大類。

1.1 無AMD（AREDS 類別1） 不存在或僅有少量玻璃膜疣（直徑＜63m）。

1.2 早期AMD（AREDS 類別2） 多發(fā)的小玻璃膜疣和僅有少量中等大小玻璃膜疣（直徑63～124m），或輕度RPE 異常。

1.3 中期AMD（AREDS 類別3）具有以下任1 特征：（1）大量中等大小玻璃膜疣（直徑63～124m）；（2）至少1 個大玻璃膜疣（直徑≥125m）；（3）GA。

1.4 晚期AMD（AREDS 類別4） 單眼具有以下1 種或多種特征：（1）涉及中央凹的GA；（2）包括CNV、視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮或RPE 的漿液性和/或出血性脫離、視網(wǎng)膜硬性滲出、視網(wǎng)膜下或RPE 下纖維血管增生以及盤狀瘢痕在內(nèi)的新生血管性黃斑病變。

2 流行病學(xué)及危險因素

AMD 最主要的誘因是增齡。其患病率因種族而異，白種人群和亞洲人群的患病風(fēng)險高于非洲裔和西班牙裔個體。晚期AMD 在白種人中更為常見，主要誘因是高齡和種族特征（即白種人和家族史）[1,6-8]。吸煙是已明確的主要可干預(yù)誘因[9-10]。吸煙顯著增加了AMD 的發(fā)生風(fēng)險，且似乎存在劑量反應(yīng)關(guān)系，戒煙能降低AMD 的進(jìn)展風(fēng)險。此外，全身抗氧化劑水平較低也是AMD 的風(fēng)險因素，服用抗氧化維生素和礦物質(zhì)可能延緩?fù)砥贏MD 及視力喪失的進(jìn)展[11-12]。而AMD的風(fēng)險降低與攝入富含 3-長鏈多不飽和脂肪酸食物有關(guān)[13]。飽和脂肪酸、膽固醇攝入量較多及身體質(zhì)量指數(shù)較高的人群AMD 發(fā)生風(fēng)險增加[14]。薈萃分析顯示阿司匹林與罹患AMD 的風(fēng)險增加無關(guān)[15]，推薦患者可遵醫(yī)囑繼續(xù)使用[16]。

3 自然病程

早期AMD（AREDS 類別2）患者5年內(nèi)雙眼發(fā)展為晚期AMD 的風(fēng)險較低[5]。中期AMD（AREDS類別3）患者5年內(nèi)進(jìn)展為晚期AMD 的比例約為18.0%[5]。晚期AMD（AREDS 類別4）患者均存在單眼視力受損。單眼晚期AMD 患者隨訪至第5年時，對側(cè)眼發(fā)展為晚期AMD 的風(fēng)險為35%～50%[17]。

非新生血管性AMD 進(jìn)展速度較慢，晚期可表現(xiàn)為中心GA，嚴(yán)重視力損害的發(fā)生率較低[18]。通過熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）對新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）中存在的CNV 進(jìn)行分類，可分為經(jīng)典型、隱匿型、主要經(jīng)典型、微小經(jīng)典型或混合病變型[19]。nAMD 的其他臨床亞型可能包括：（1）視網(wǎng)膜色素上皮脫離；（2）存在橙色息肉樣病變的患者，尤其是非洲或亞洲患者應(yīng)懷疑特發(fā)性PCV[20]；（3）RAP[21]。

4 診斷

4.1 病史 （1）癥狀：視物變形、視力下降、視野盲點、閃光感或暗適應(yīng)困難；（2）藥物和營養(yǎng)補充劑的使用；（3）眼病史；（4）全身病史（包括任何過敏反應(yīng)）；（5）家族史，尤其是AMD 家族史；（6）個人史，尤其是定量吸煙史。

4.2 檢查（1）全面眼科檢查；（2）Amsler 方格表檢查；（3）裂隙燈顯微鏡進(jìn)行黃斑部檢查，以便發(fā)現(xiàn)細(xì)微的CNV。指南明確將Amsler 方格表檢查列入診斷和隨訪檢查項目中。

4.3 診斷試驗

4.3.1 光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT） OCT 是僅有的能將視網(wǎng)膜橫截面結(jié)構(gòu)可視化的成像技術(shù)，有助于確定有無視網(wǎng)膜下積液以及記錄視網(wǎng)膜厚度。不僅能準(zhǔn)確地跟蹤結(jié)構(gòu)變化，亦可用于評估視網(wǎng)膜和RPE 對治療的反應(yīng)。

4.3.2 光學(xué)相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography, OCTA）指南首次將OCTA 歸入預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)、診斷試驗及隨訪檢查項目，同時指出OCTA 能對視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管進(jìn)行無創(chuàng)檢查，其應(yīng)用已日漸廣泛，但尚未取代其他的血管造影方法[22]。

4.3.3 FFA 當(dāng)患者主訴新發(fā)的視物變形或有不能解釋的視物模糊，臨床檢查發(fā)現(xiàn)RPE 和視網(wǎng)膜隆起、視膜下出血、硬性滲出或視網(wǎng)膜下纖維增生，同時出現(xiàn)下列情況時應(yīng)當(dāng)行FFA：（1）用于發(fā)現(xiàn)和確定CNV的范圍、類型、大小和位置，并計算病變含有經(jīng)典型CNV 的百分比；（2）檢測治療后的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性CNV 及其他視網(wǎng)膜疾病。

4.3.4 眼底照相術(shù) 眼底照相術(shù)可發(fā)現(xiàn)眼底病變，評估神經(jīng)視網(wǎng)膜和RPE 的漿液性脫離，明確遮擋熒光或晚期不能確定來源的滲漏病因，還可為晚期非新生血管性AMD患者和已治療的AMD患者提供基線資料。

4.3.5 眼底自身熒光 眼底自身熒光有助于顯示GA 區(qū)域并監(jiān)測其進(jìn)展，還可定量RPE 中的脂褐素。

4.3.6 吲哚菁綠血管造影 吲哚菁綠血管造影可顯示脈絡(luò)膜循環(huán)，檢查AMD 的特定形式，也更易識別PCV。

5 治療原則與方式

指南仍支持抗氧化維生素和礦物質(zhì)補充劑的使用，以減緩AMD 向晚期發(fā)展[11-12]?？寡趸S生素和礦物質(zhì)的聯(lián)合應(yīng)用不能減緩早期AMD 向中期AMD的進(jìn)展，也不能防止或延緩AMD 的發(fā)病[5,23]，但單側(cè)中期AMD 或晚期AMD 患者可從抗氧化維生素和礦物質(zhì)補充劑中受益[5,24]。

使用玻璃體腔注射抗VEGF 藥物、光動力療法（photodynamic therapy, PDT）和激光光凝術(shù)治療nAMD 也被證實有效。目前，GA 尚無行之有效的預(yù)防或治療方式。與其他療法相比，抗VEGF 藥物在nAMD患者的視力提升和解剖恢復(fù)上均表現(xiàn)出了良好的效果。與2015 版AAO 的AMD 指南比較，2019 版指南強調(diào)了對于nAMD 的早期診斷和治療可以改善視力預(yù)后；再次確立了抗VEGF 藥物療法作為治療和穩(wěn)定大部分nAMD 病例的一線療法地位，且多數(shù)Cochrane 系統(tǒng)評價也證實其維持視力的有效性[25]。針對已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)的主流抗VEGF 藥物（雷珠單抗、阿柏西普及貝伐單抗），Cochrane 系統(tǒng)評價認(rèn)為即使這些抗VEGF 藥物之間存在區(qū)別，那也是極細(xì)微的[26-27]。分析13 859 例患者的真實案例發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗、阿柏西普和貝伐單抗這3 種藥物在1年內(nèi)均能改善視力[28]。除了上述已上市的主流抗VEGF 藥物，指南還列舉了一些新獲FDA 批準(zhǔn)或進(jìn)入臨床II、III 期試驗的新型抗VEGF 藥物（如Conbercept、Abicipar 和Brolucizumab 等）。

目前的數(shù)據(jù)尚不支持玻璃體腔皮質(zhì)類固醇注射和抗VEGF 藥物聯(lián)合使用，尤其是考慮到皮質(zhì)類固醇相關(guān)的青光眼和白內(nèi)障等長期不良反應(yīng)。新發(fā)的nAMD患者抗VEGF 治療聯(lián)合PDT 未明顯改善療效，但聯(lián)合治療所需的抗VEGF 注射次數(shù)較少[29]。

對于中心凹下CNV，指南支持將抗VEGF 藥物療法單獨用于新發(fā)nAMD 患者，且較少需要其他輔助治療。使用維替泊芬的PDT 療法可用于治療與AMD 相關(guān)的中心凹下CNV（以經(jīng)典型為主）。而對于中心凹旁和中心凹外的CNV，臨床醫(yī)師已將抗VEGF 作為主流治療。激光光凝術(shù)對于治療中心凹外和視乳頭周圍CNV 病變?nèi)员３至艘欢ǖ淖饔?，但不再建議將其應(yīng)用于中心凹下CNV 治療。

6 治療過程

6.1 預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn) 鼓勵早期AMD患者和/或有AMD家族史者使用單眼視力測驗評估自己的視敏感度，并定期散瞳檢查眼底[30]。對于單側(cè)眼已發(fā)展為中、晚期AMD 的患者，應(yīng)使用抗氧化劑和礦物質(zhì)補充劑進(jìn)行治療。具有高風(fēng)險AMD 表型的患者發(fā)展為晚期AMD的風(fēng)險增加，應(yīng)告知患者如何發(fā)現(xiàn)CNV 癥狀的方法。

指南首次指出聯(lián)合應(yīng)用OCTA en face 模式和cross section模式對于CNV檢測的敏感度和特異性接近于OCT 與金標(biāo)準(zhǔn)FFA 聯(lián)合診斷的效果，并優(yōu)于單獨應(yīng)用OCTA en face 模式[31]。單獨應(yīng)用結(jié)構(gòu)OCT 對CNV 檢測亦有出色的敏感度。OCTA 可以檢測到臨床前期CNV[32]，同時使用OCTA 添加血流量信息，可以降低結(jié)構(gòu)OCT 的假陽性率[31]。

6.2 CNV 治療指征 迄今為止，主要的前瞻性隨機抗VEGF 治療均采用了固定的連續(xù)治療方案（大約每4周或每8 周）或個性化的PRN 方案[33]。雷珠單抗的PRN方案在1年的治療中似乎與固定每月給藥方案具有相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩裕陂L期隨訪中并未能維持治療初期的視力提升效果。治療和延長方案(treatand-extend, T&E) 嘗試了個性化治療的連續(xù)可變劑量方案，在臨床實踐中常被用作上述2 種治療方法的替代方法[34]。目前尚無關(guān)于抗VEGF 藥物理想給藥間隔的共識。

視網(wǎng)膜出血在nAMD 中相對常見。視網(wǎng)膜下小出血是活躍的CNV 或PCV 表現(xiàn)，可通過抗VEGF藥物進(jìn)行治療。對于較大的黃斑下出血，其治療方案目前尚無定論[35]。

6.3 治療的并發(fā)癥 玻璃體腔藥物治療可導(dǎo)致眼內(nèi)炎、非感染性炎癥、視網(wǎng)膜撕裂或脫離，也會增加眼壓升高和全身性動脈血栓形成的風(fēng)險[36]。

6.4 隨訪評估

6.4.1 病史（1）癥狀：包括視力下降和視物變形；（2）藥物和營養(yǎng)補充劑的改變；（3）醫(yī)學(xué)和眼科病史的變化；（4）個人史的變化（如吸煙與否、吸煙數(shù)量是否改變）。

6.4.2 檢查 隨訪檢查應(yīng)包括視力、Amsler 方格表和眼底檢查。

6.4.3 nAMD 治療后隨診 接受抗VEGF 注射治療、維替泊芬PDT 治療或激光光凝術(shù)的患者需定期進(jìn)行眼底檢查。玻璃體腔抗VEGF 治療的初始治療和隨訪應(yīng)間隔約4 周[33]。應(yīng)用OCT、OCTA、FFA 和眼底照相術(shù)有助于識別活躍的滲出病灶或疾病是否進(jìn)展。指導(dǎo)患者主動報告眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離或視力下降等癥狀，并立即對其進(jìn)行重新檢查。

6.4.4 對側(cè)未發(fā)病眼 對于單眼患病者，沒有CNV 的對側(cè)眼具有發(fā)展為晚期AMD 的高風(fēng)險。通過服用AREDS/AREDS2 指示的補充劑，可在10年內(nèi)將此風(fēng)險降低約36%[5]。而單眼晚期AMD 和對側(cè)眼存在較大玻璃膜疣并伴有RPE 變化的極高?；颊呖赡苄枰鼮轭l繁的復(fù)診（每6～12 個月）。

7 小結(jié)

2019版AAO 指南對AMD 的定義分型、流行病學(xué)、危險因素、自然病程、診斷和治療均做了詳盡的闡述，對于AMD 循證醫(yī)學(xué)臨床實踐具有積極的指導(dǎo)意義。其關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和治療建議主要包括：（1）AMD患者中80%為非新生血管性AMD，但造成視力嚴(yán)重喪失的多為nAMD；（2）年齡、北歐血統(tǒng)和遺傳因素為晚期AMD 的主要誘因，吸煙是主要可干預(yù)誘因，強烈建議AMD 患者和AMD 風(fēng)險人群戒煙；（3）中晚期AMD患者應(yīng)補充抗氧化劑維生素和礦物質(zhì)（AREDS2 推薦劑量），但中期以前的AMD 患者和AMD家族史者服用上述補充劑無任何預(yù)防價值；（4）FFA、OCT 和OCTA 是有效的診斷方法，可用于發(fā)現(xiàn)新發(fā)或復(fù)發(fā)的新生血管活動，同時指導(dǎo)治療nAMD 患者，且早期診斷和治療能有效提升視力預(yù)后；（5）使用玻璃體腔注射抗VEGF 藥物是治療nAMD 的最有效方法，應(yīng)作為一線治療施行。

值得注意的是，AAO 針對AMD 的臨床指南其循證證據(jù)均基于國外人群的臨床研究結(jié)果，將其應(yīng)用于日常的臨床工作中時，應(yīng)結(jié)合我國的國情，充分考慮患者的疾病表現(xiàn)、預(yù)期壽命和隨訪條件等各方面因素，參照指南的基本原則和治療建議。同時可結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組制訂的《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》[37]，合理應(yīng)用新的診斷儀器和治療藥物，個性化制定患者的治療隨訪方案，以期挽救更多的AMD 患者，改善患者因視力損害而降低的生活質(zhì)量。