年齡相關(guān)性黃斑變性的診斷和影像學(xué)檢查新進(jìn)展

王敏，宣懿，周瑤

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科，上海200031

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是一種多見(jiàn)于中老年人群（≥50歲）的致盲眼病，常累及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，引起中心視力進(jìn)行性下降。該病早期的臨床征象包括玻璃膜疣和視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）異常，晚期可以出現(xiàn)新生血管形成（neovascularization,NV），從而造成嚴(yán)重且永久的視力損傷或失明，影響患者生活質(zhì)量[1]。預(yù)計(jì)至2040年，作為全球第三大常見(jiàn)致盲性眼病，AMD 的全球患者數(shù)將高達(dá)3 億[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的AMD 相關(guān)研究都有了不同程度的進(jìn)展，本文就AMD 的分類、診斷和影像學(xué)檢查進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期幫助廣大眼科醫(yī)師加深對(duì)AMD 的認(rèn)識(shí)。

1 AMD 的分類

迄今為止，AMD 有許多供臨床診斷和實(shí)驗(yàn)研究的分類系統(tǒng)[3-7]，但尚無(wú)廣泛接受的共識(shí)，一般將AMD分為干性和濕性兩大類。最新的指南強(qiáng)調(diào)了“玻璃膜疣的大小”以及“在距離黃斑中心凹2 個(gè)視盤直徑范圍內(nèi)是否存在色素異?！边@兩點(diǎn)[4,8]，具體的診斷分類方法如下。（1）正常眼：未見(jiàn)AMD 征象或僅見(jiàn)＜63m 的小玻璃膜疣。（2）早期AMD：≥63m 且＜125m 的中等大小玻璃膜疣和/或出現(xiàn)RPE 異常改變（色素過(guò)度沉著或減少）。（3）中期AMD：中等大小、廣泛分布的玻璃膜疣或存在至少一個(gè)≥125m 的大玻璃膜疣，同時(shí)伴有RPE 異常改變。（4）進(jìn)展期AMD：出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV）的濕性AMD和/或出現(xiàn)地圖樣萎縮（geographic atrophy, GA）的干性AMD，通常患眼視力低于0.6。其中濕性AMD 又包含新生血管性AMD、視網(wǎng)膜血管瘤樣增生（retinal angiomatous proliferation,RAP）以及息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculapathy, PCV）。

早期AMD 通常無(wú)癥狀，但部分患者會(huì)出現(xiàn)輕度的中心視物變形，尤其在低照明燈光下閱讀時(shí)更易出現(xiàn)這種情況。晚期AMD 會(huì)嚴(yán)重影響中心視力，并在CNV 期迅速進(jìn)展（以周或月來(lái)計(jì)數(shù)），而GA 期則進(jìn)展相對(duì)緩慢（以年來(lái)計(jì)數(shù)）。

2 AMD 的影像學(xué)檢查及診斷

AMD 的傳統(tǒng)診斷主要依據(jù)檢眼鏡下觀察眼底或彩色眼底照相檢查。近20年來(lái)，隨著眼底檢查技術(shù)迅猛發(fā)展，多模式眼底影像技術(shù)在AMD 檢查中得到廣泛應(yīng)用。眼底自發(fā)熒光（fundus autofluorescence,FAF）和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）等新技術(shù)已被用于AMD 的早期診斷。吲哚菁綠血管造影（indocyanine green angiography, ICGA）及熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）可以幫助判斷AMD 患者眼底是否存在CNV 和息肉樣病灶，且在濕性AMD進(jìn)一步分型上起著重要作用。而光學(xué)相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography,OCTA）可以清楚展示CNV 的形態(tài)、位置和范圍，相較于其他影像學(xué)檢查，OCTA 在CNV 診斷、指導(dǎo)治療、療效評(píng)價(jià)以及隨訪監(jiān)控中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2.1 FAF 對(duì)于正常眼和早/中期AMD 而言，F(xiàn)AF 可以呈現(xiàn)出RPE 的病理改變，因此通過(guò)觀察眼底FAF 的不同變化能夠及時(shí)了解病情發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，并采取相應(yīng)的治療手段，阻止疾病進(jìn)一步惡化[9]。早期玻璃膜疣的FAF 信號(hào)可出現(xiàn)強(qiáng)或弱熒光，也能表現(xiàn)為正常[10]，這取決于玻璃膜疣的成分、大小及其所處位置的RPE層改變等。Bindewald 等[10]根據(jù)FAF 的不同表現(xiàn)，將早期AMD 分成8 種亞型，這樣的亞型分類能夠更好地在隨訪過(guò)程中觀察預(yù)后。利用超廣角激光掃描眼底成像設(shè)備對(duì)AMD 患者進(jìn)行廣角FAF 檢查發(fā)現(xiàn)，AMD 組周邊部視網(wǎng)膜出現(xiàn)FAF 信號(hào)異常的概率明顯大于對(duì)照組，這一發(fā)現(xiàn)提示AMD 可能不僅僅是單純的黃斑病變，還可以影響整個(gè)視網(wǎng)膜[11-12]。

對(duì)于干性AMD 患者，F(xiàn)AF 在GA 的診治過(guò)程中具有重要作用。由于RPE 層萎縮，脂褐質(zhì)含量減少，GA 通常表現(xiàn)為FAF 信號(hào)顯著減弱，同時(shí)約63%的萎縮灶周邊區(qū)域可出現(xiàn)明顯增強(qiáng)的FAF 信號(hào)[13]。有學(xué)者通過(guò)比較后發(fā)現(xiàn)，GA 邊緣無(wú)異常FAF 信號(hào)的病灶病情進(jìn)展速度較存在異常FAF 信號(hào)的病灶更慢[14]。Holz 等[15]通過(guò)對(duì)3 例GA 患者長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪后認(rèn)為，GA 萎縮灶邊緣增強(qiáng)的FAF 信號(hào)預(yù)示著疾病進(jìn)展和萎縮范圍擴(kuò)大，由此提出動(dòng)態(tài)觀察GA 周圍出現(xiàn)的FAF 信號(hào)改變并及時(shí)干預(yù)能起到阻止GA 進(jìn)一步發(fā)展的作用。

2.2 FFA 和ICGA 相較于干性AMD，濕性AMD 往往需要更多的特殊檢查，尤其是FFA，必要時(shí)還需行ICGA。這些檢查是進(jìn)一步診斷、隨訪以及區(qū)分特殊類型AMD 必不可少的工具。根據(jù)FFA 能否觀察到邊界分明的熒光素滲漏病灶，可將CNV 分為經(jīng)典型、微小經(jīng)典型和隱匿型。而ICGA 可補(bǔ)充FFA 對(duì)CNV顯示的不足，鑒別特殊類型的AMD。ICGA 可以識(shí)別PCV中的異常分支血管網(wǎng)及其末端的息肉樣膨大，而RAP 中的新生血管在ICGA 中則表現(xiàn)為熱點(diǎn)狀高熒光。

2.3 OCT 與FFA 和ICGA 相比，OCT 是一種快速、安全、無(wú)創(chuàng)的成像方式，能夠通過(guò)黃斑區(qū)的橫斷面圖像了解更多信息。OCT 在早/中期AMD 中可顯示玻璃膜疣的超微結(jié)構(gòu)及鄰近的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，便于評(píng)估AMD 病變程度[16]。眼內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）過(guò)量時(shí)引起的黃斑區(qū)積液（視網(wǎng)膜內(nèi)積液、視網(wǎng)膜下積液或RPE下積液）均能通過(guò)OCT 圖像清晰顯示并進(jìn)行量化。因此OCT 在臨床上已作為評(píng)估濕性AMD 疾病進(jìn)展、對(duì)治療藥物的反應(yīng)以及重新治療時(shí)機(jī)的重要決策依據(jù)[17]。

OCT 的B 掃描能夠識(shí)別GA 病灶橫斷面視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜外層、RPE 層及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的萎縮。而作為OCT 傳統(tǒng)B 掃描的補(bǔ)充，en face OCT 通過(guò)與視網(wǎng)膜平行的層面逐層掃描，對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，比傳統(tǒng)OCT提供了更多、更全面的信息，對(duì)疾病的診斷和預(yù)后也更為精準(zhǔn)。除此之外，en face OCT 也能在不同層面（外層視網(wǎng)膜層面和脈絡(luò)膜層面）對(duì)萎縮灶進(jìn)行量化。光感受器的丟失會(huì)引起OCT 折射率急劇改變，因此萎縮灶在外層視網(wǎng)膜層面上顯示地比脈絡(luò)膜層面更為清晰[18]。同時(shí)，en face OCT 與FAF 相比，成像過(guò)程無(wú)需強(qiáng)光去激發(fā)熒光，對(duì)于患者而言檢查舒適度更好。

2.4 OCTA 由于沒(méi)有染料滲漏的干擾，OCTA 能夠較FFA 和ICGA 更清晰得顯示CNV 形態(tài)。有研究表明OCTA 對(duì)于CNV 的檢測(cè)敏感度為50%～100%，特異度為91%～100%[19-20]。在OCTA 圖像上，大部分1 型CNV 可見(jiàn)一條主干血管，圍繞的分支血管向不同方向呈放射狀分散，此類征象說(shuō)明CNV對(duì)抗VEGF藥物治療的效果較差[21]。典型的2 型CNV 在OCTA圖像上會(huì)呈現(xiàn)出水母狀或腎小球狀的高血流信號(hào)病灶，周圍為一環(huán)繞的低信號(hào)環(huán)[22]。基于OCTA 結(jié)合OCT的B 掃描觀察視網(wǎng)膜積液繼而指導(dǎo)CNV 是否需要治療時(shí)，其評(píng)估結(jié)果與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查結(jié)果有著很高的一致性[23]。由于OCTA 具有無(wú)創(chuàng)便捷的特點(diǎn)，可以動(dòng)態(tài)觀察CNV 在抗VEGF 治療中的形態(tài)變化，并能增加患者的隨訪頻率[24]。OCTA 在CNV 的診斷、治療及療效監(jiān)測(cè)等方面較傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查更有優(yōu)勢(shì)。通過(guò)OCT 及OCTA 對(duì)CNV 發(fā)生和累及層次進(jìn)行形態(tài)學(xué)分類，全面地涵蓋了所有可能的CNV 類型。

最新的共識(shí)將CNV 重新定義為黃斑NV[25]，可分為：（1）1 型對(duì)應(yīng)于舊術(shù)語(yǔ)中的隱匿型CNV，即NV 復(fù)合體源自脈絡(luò)膜層面。OCT 圖像中可見(jiàn)RPE層被不均勻的反射物質(zhì)抬高，有血管成分；OCTA 顯示NV 位于RPE 層下方。（2）2 型對(duì)應(yīng)于舊術(shù)語(yǔ)中的經(jīng)典型CNV。即NV 位于視網(wǎng)膜下、RPE 層上方，常合并視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)及神經(jīng)視網(wǎng)膜層和RPE層分離；OCTA 可見(jiàn)血管成分在RPE 層上方。（3）1型和2 型的混合型對(duì)應(yīng)于舊術(shù)語(yǔ)中的微小經(jīng)典型CNV，即OCT 發(fā)現(xiàn)1 型和2 型的成分同時(shí)存在；OCTA 證實(shí)NV 在RPE 層下方和視網(wǎng)膜下。（4）3 型對(duì)應(yīng)于舊術(shù)語(yǔ)中的RAP，即強(qiáng)反射從視網(wǎng)膜中部向著RPE 層延伸，合并視網(wǎng)膜內(nèi)的水腫、出血和血管擴(kuò)張。OCTA 顯示新生血管向下至RPE 層，甚至可能穿透RPE 層。建立統(tǒng)一的定義將有助于不同患者群體和不同研究之間進(jìn)行比較，該共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)可用于新生血管性AMD 未來(lái)的報(bào)告和臨床研究。

綜上，AMD 是由多種因素共同作用引起的與年齡高度相關(guān)的退行性眼病。在過(guò)去的十幾年中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在AMD的病理基礎(chǔ)、影像學(xué)特征以及抗VEGF藥物治療新生血管性AMD等方面均取得了重大進(jìn)展。而OCT 和OCTA 的發(fā)明，對(duì)于AMD 的診斷、治療和隨訪產(chǎn)生了巨大影響。未來(lái)無(wú)創(chuàng)、快速、便捷、安全的成像方式將為臨床診療工作提供更多的便利。如何在硬件和軟件上進(jìn)行創(chuàng)新，使得成像更快、更清晰、范圍更廣將是AMD 影像學(xué)檢查的主要研究方向。