濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療進(jìn)展

陳霞，許迅,2

1.上海市眼病防治中心眼科，上海市眼科醫(yī)院眼科，上海200040；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院眼科，上海200080

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）是出現(xiàn)不可逆性視力損傷的重要原因之一，也是全球老年人致盲的首要疾病之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AMD 是目前歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家老年人群（≥60歲）的首位致盲性眼病，其中65 歲以上人群患病率約為11%，80 歲以上人群患病率約為64%，可引起嚴(yán)重的中心視力損傷[2]。鑒于我國(guó)人口老齡化進(jìn)程逐步加劇，AMD 致盲人群數(shù)或?qū)⒏哂跉W美等國(guó)家，從而影響我國(guó)老年人群的生活質(zhì)量，給整個(gè)社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。

1 臨床表現(xiàn)及分型

AMD 的臨床表現(xiàn)如下：（1）玻璃膜疣；（2）視網(wǎng)膜色素上皮異常；（3）地圖樣萎縮（geographic atrophy, GA）；（4）脈絡(luò)膜新生血管形成（choroidal neo-vascularization, CNV）；（5）視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment, PED）；（6）膠質(zhì)纖維瘢痕組織出血和滲出；（7）網(wǎng)狀假性玻璃膜疣等。

根據(jù)病理特征表現(xiàn)AMD 可以分為2 種類型[3]：（1）以黃斑區(qū)CNV 為特點(diǎn)的濕性AMD（新生血管性/滲出性），可引起黃斑區(qū)出血與水腫；（2）以后極部GA 為特點(diǎn)的干性AMD（萎縮性），其特征是視網(wǎng)膜色素上皮缺失/變薄并有相應(yīng)的光感受器退化。

2 治療現(xiàn)狀

傳統(tǒng)的濕性AMD治療方法以光動(dòng)力療法（photodynamic therapy, PDT）和激光光凝術(shù)為主。黃斑中心凹外小的經(jīng)典型CNV 可采用氪離子激光治療，而位于黃斑中心凹的CNV 可以采用PDT 治療。近年來(lái)，由于抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）藥物的廣泛應(yīng)用，激光和PDT 治療已大大減少。

VEGF 可刺激內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，從而促進(jìn)血管新生[4]。此外，VEGF 還能增加血管通透性，加速血漿纖維蛋白原外滲，繼而引起纖維蛋白原沉積[5]。VEGF 的高表達(dá)在CNV 中起到了重要的作用[6]?？筕EGF治療不僅能夠抑制新生血管形成，在改善視力、減輕視網(wǎng)膜黃斑區(qū)水腫和減少出血等方面也有一定的作用，是目前濕性AMD 的一線藥物療法。對(duì)于干性AMD，目前尚無(wú)明確有效的治療方法。

2.1 抗VEGF 藥物

2.1.1 哌加他尼 寡核苷酸適配體哌加他尼（Pegaptanib，Macugen）為最早用于治療CNV 的藥物。作為VEGF抗體可特異性與VEGF165 結(jié)合，從而阻斷VEGF165與其受體結(jié)合。臨床研究證明與假注射組相比，玻璃體腔注射哌加他尼組能夠維持或改善視力的患者比例更多（0.3 mg，=0.003；1.0 mg，＜0.001）[7]。但是，與目前其他可用的抗VEGF 藥物相比，哌加他尼療效較差，因此臨床上已不再建議使用哌加他尼治療濕性AMD。

2.1.2 單克隆抗體類 單克隆抗體主要包括貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）和雷珠單抗（Ranibizumab，Lucentis）。貝伐單抗是重組的全長(zhǎng)人源化抗VEGF單克隆抗體，而雷珠單抗是不含F(xiàn)c 片段的重組人源化抗VEGF 單克隆抗體。它們能與所有的VEGF-A異構(gòu)體受體相結(jié)合，使VEGF-A 失活，從而阻斷相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，防止新生血管形成[8-9]。CATT 研究旨在探討玻璃體腔注射貝伐單抗與雷珠單抗治療濕性AMD 的療效及安全性，是一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、非劣效性試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中，無(wú)論是按月給藥還是按需給藥，貝伐單抗的療效均不劣于雷珠單抗[10]。因此，盡管貝伐單抗眼內(nèi)注射屬于標(biāo)簽外用藥，但部分眼底病專家仍然選擇它治療濕性AMD。

2.1.3 受體融合蛋白類 受體融合蛋白類主要指阿柏西普（Aflibercept，EYLEA ，VEGF Trap-eye）和康柏西普（Conbercept，KH902）。

阿柏西普是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1 和2胞外區(qū)Fc 段基因重組形成的融合蛋白，可與VEGFA、VEGF-B 和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor, PDGF）結(jié)合并阻斷其活性[11]。與單克隆抗體相比，阿柏西普與VEGF165 的親和性更好，在眼內(nèi)有更長(zhǎng)的半衰期。VIEW1 和VIEW2 研究表明，阿柏西普每月給藥1 次和每2 個(gè)月給藥1 次治療后，濕性AMD 患者的最佳矯正視力及中心視網(wǎng)膜厚度等指標(biāo)改變均不劣于雷珠單抗每月給藥1 次[12]。

康柏西普由我國(guó)自主研發(fā)，是VEGFR1 和VEGFR2 兩者的融合蛋白，包括VEGFR2 的第4 結(jié)構(gòu)域，能夠有效減少藥物與細(xì)胞外基質(zhì)黏附[13]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)PHOENIX[14]證實(shí)，康柏西普可以采用每12 周給藥1 次的治療方案，與現(xiàn)有抗VEGF 藥物相比，能顯著延長(zhǎng)治療間隔，減少注射次數(shù)，同時(shí)有效提高和維持視力，且安全性良好。

2.1.4 其他抗VEGF藥物 單鏈抗體片段因其分子量小、組織滲透性強(qiáng)在藥物開(kāi)發(fā)中受到高度青睞。新型抗VEGF 藥物Brolucizumab（RTH258）是一種人源化單鏈抗體片段，分子量?jī)H26 kDa，對(duì)VEGF-A 的所有亞型都有著很強(qiáng)的抑制作用，并具有很高的親和力。為了比較Brolucizumab和阿柏西普在治療濕性AMD上的有效性和安全性，進(jìn)行了前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心、非劣效Ⅲ期臨床研究。Brolucizumab 組和阿柏西普組患者在前3 個(gè)月接受每月1 次的治療，第二階段每8 周進(jìn)行1 次處理和評(píng)估，直至第40 周。2 組間的最佳矯正視力無(wú)明顯差異，且Brolucizumab 組計(jì)劃外治療更少，中心視網(wǎng)膜厚度等解剖學(xué)指標(biāo)更穩(wěn)定[15]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)Brolucizumab注射劑用于治療濕性AMD。

2.2 抗VEGF 療法 抗VEGF 治療方案主要包括固定治療方案、按需治療方案以及治療-延長(zhǎng)方案。固定治療方案即固定給藥頻率，每月1 次、每8 周1 次或每12 周1 次，定期給藥，多用于臨床試驗(yàn)。按需治療方案也稱PRN（pro re nata），即不固定給藥間隔，在第1 次給藥后定期隨訪，多以患者眼底光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）的檢查結(jié)果作為是否再治療的指標(biāo)。治療-延長(zhǎng)方案（treatand-extend）連續(xù)3 次眼內(nèi)注射抗VEGF 藥物（每月1 次）后，觀察眼部癥狀（視力和視物變形）及眼底變化（黃斑滲出和視網(wǎng)膜厚度），再采取延后注射的方法，以減少眼內(nèi)注射次數(shù)。臨床上應(yīng)當(dāng)根據(jù)使用的不同抗VEGF藥物以及患者對(duì)藥物的治療反應(yīng)綜合評(píng)估，制定個(gè)體化方案。

3 展望

盡管眾多臨床研究已證實(shí)抗VEGF 藥物對(duì)濕性AMD 患者有效，但部分患者對(duì)治療反應(yīng)差或無(wú)明顯反應(yīng)。且目前的抗VEGF 療法需要反復(fù)進(jìn)行眼內(nèi)注射，患者依從性差、治療負(fù)擔(dān)大，部分患者治療不足，也有一些患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期抗VEGF 治療后產(chǎn)生抵抗。因此研究者開(kāi)始探索新的治療手段，如基因療法和放射療法等。

近年來(lái)，對(duì)AMD 發(fā)病機(jī)制和治療的研究取得了一定進(jìn)展，VEGF 不再是濕性AMD 的唯一治療靶點(diǎn)。Faricimab 是首個(gè)雙特異性抗體，可同時(shí)強(qiáng)效特異性結(jié)合血管生成素-2 和VEGF-A。STAIRWAY 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照研究，每12 周或每16 周注射1 次的Faricimab 組與每4 周給藥1 次的雷珠單抗組在視力和解剖學(xué)方面表現(xiàn)相當(dāng)[16]。目前，F(xiàn)aricimab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。除了多靶點(diǎn)治療，研發(fā)新的眼內(nèi)給藥系統(tǒng)（如藥物緩釋裝置和可再填充的眼內(nèi)植入物等）也有助于減少眼內(nèi)注射次數(shù)、降低風(fēng)險(xiǎn)、提高患者依從性。

由于現(xiàn)階段臨床使用的濕性AMD 藥物治療方法無(wú)法根除病因，現(xiàn)有的抗VEGF 治療長(zhǎng)期療效并不令人滿意。因此，在未來(lái)的研究中，進(jìn)一步揭示AMD發(fā)病機(jī)制對(duì)探索新的治療措施、提高療效、減輕治療負(fù)擔(dān)具有重要意義。