穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾對老年冠心病心律失?；颊忒熜c安全性的Meta分析

武鋒超，藍(lán)慶肅，馬蘭虎，韓俊先，王嬌，吳波，姚亞麗

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000

冠心病歸屬為缺血性心臟病，是動脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型。冠心病多發(fā)生于中老年人群，男性多于女性。多項研究結(jié)果顯示，隨著老齡化進(jìn)程的加劇，我國冠心病的發(fā)病和死亡人數(shù)將持續(xù)增加[1]。心律失常是冠心病常見的并發(fā)癥之一，由冠狀動脈管腔狹窄或閉塞所導(dǎo)致的心肌缺血或梗死后的瘢痕組織所誘發(fā)。美托洛爾在老年冠心病患者中的抗心律失常療效肯定，但其不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效仍是困擾臨床的問題之一。近年來中醫(yī)藥抗心律失常開辟了新途徑，穩(wěn)心顆粒是首個獲得國家批準(zhǔn)的抗心律失常中成藥[2]，已在臨床應(yīng)用多年，對抗心律失常具有一定優(yōu)勢。近年來多位學(xué)者對于穩(wěn)心顆粒治療老年冠心病心律失常進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗（RCT）研究，證實了其良好的療效及較小的不良反應(yīng)[3-26]，但此類研究仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的整合分析。為進(jìn)一步研究比較穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾與單用美托洛爾治療老年人冠心病心律失常的療效和安全性，提供更加充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我們進(jìn)行了系統(tǒng)評價及Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療老年人冠心病心律失常的RCT研究，僅限中、英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象 根據(jù)病史及心電圖或動態(tài)心電圖診斷為冠心病心律失常的患者。年齡≥60歲，不受患者既往疾病、病程、性別及種族的限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組予穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療；對照組單獨給予美托洛爾治療；不限于治療的劑量和持續(xù)時間。

1.1.4 臨床療效評價指標(biāo) 臨床總體療效、臨床癥狀改善率、心電圖改善率、不良反應(yīng)發(fā)生情況、治療前后房性早搏、室性早搏、交界性早搏、陣發(fā)性室速、ST段降低、ST段降低持續(xù)時間的變化等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；綜述文獻(xiàn)、動物實驗、病例對照、個案報道；非隨機(jī)對照研究；對照組不單用美托洛爾；療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一致；數(shù)據(jù)混亂無法提取的研究。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[27]及中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的心律失常療效標(biāo)準(zhǔn)[28]。顯效：患者治療后癥狀消失或明顯改善，24 h動態(tài)心電圖（Holter監(jiān)測）顯示早搏總數(shù)較治療前減少90%；有效：臨床癥狀基本消失或緩解，早搏總數(shù)減少＞50%；無效：臨床癥狀無明顯改善或有所加重，早搏總數(shù)減少＜50%。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、EMbase數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建立到2020年10月。中文檢索詞：穩(wěn)心顆粒、美托洛爾、倍他樂克、冠心病心律失常、老年人；采用主題檢索，檢索式為：（穩(wěn)心顆粒）and（美托洛爾+倍他樂克）and（冠心病心律失常）and（老年人）。英文檢索詞：wenxin granules，wenxin keli，metoprolol，coronary heart disease arrhythmia，aged。

1.5 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評價

1.5.1 資料提取 相關(guān)文獻(xiàn)選擇工作由兩位評價者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)完成，排除顯然不相關(guān)的文獻(xiàn)。同時，對結(jié)果進(jìn)行交叉核對，有爭議時，由第三方參與討論決定。用辦公軟件Excel表管理和提取研究資料，包含：①第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、各組病例納入數(shù)、性別比例；②研究方法學(xué)質(zhì)量信息；③干預(yù)和對照措施的方法；④臨床總體療效、臨床癥狀改善率、心電圖改善率、不良反應(yīng)發(fā)生情況、治療前后房性早搏、室性早搏、交界性早搏、短陣室速、ST段降低、ST段降低持續(xù)時間的變化等。

1.5.2 質(zhì)量評價 由兩名研究者使用Cochrane協(xié)作工具，從下面七個指標(biāo)對入選文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險評估：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；分配隱藏；實施者和參與者雙盲；結(jié)局評估中的盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚來源[29]。對每條指標(biāo)采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”進(jìn)行判定，見圖2。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。以二分類變量為分析指標(biāo)者，采用比值比（OR）；分析指標(biāo)為連續(xù)性變量者，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），都給出95%可信區(qū)間（CI）。假設(shè)相關(guān)系數(shù)（R）=0.5，均數(shù)差值的標(biāo)準(zhǔn)差SD=平方根[（SD治療前）2+（SD治療后）2-（2R×SD治療前×SD治療后）][30]。各結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析，若異質(zhì)性檢驗顯示（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；反之，若（P≤0.05，I2≥50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用漏斗圖分析研究發(fā)表是否有偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)182篇，其中，來自CBM 40篇、CNKI 33篇、VIP 41篇、萬方68篇；英文數(shù)據(jù)庫未檢出相關(guān)文獻(xiàn)。剔重后，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要剩余44篇文章，再經(jīng)排除不符合的文獻(xiàn)20篇，最終納入24篇文獻(xiàn)，共2 185例患者，其中試驗組1 097例、對照組1 088例。

2.2 納入研究的基本特征 納入的24篇文獻(xiàn)均為臨床RCT研究，其中，13篇報道了臨床總體療效，5篇報道了心電圖改善情況，8篇報道了臨床癥狀改善情況，6篇報道了房性早搏，6篇報道了室性早搏，3篇報道了交界性早搏，3篇報道了短陣室速，3篇報道了ST段降低，3篇報道了ST段降低持續(xù)時間，11篇報道了是否有不良反應(yīng)發(fā)生。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入試驗的偏倚風(fēng)險 納入的24篇文獻(xiàn)中，有15篇報道了具體隨機(jī)方法，其余未報告具體隨機(jī)方法，全部研究未描述隨機(jī)序列的隱藏情況，無法判斷偏倚風(fēng)險。1篇提及盲法，其余研究未說明具體盲法，無法判斷偏倚。全部研究均未缺失數(shù)據(jù)結(jié)果。全部研究因信息不全，無法判斷其選擇性報告偏倚。從PICOS角度分析，全部RCT研究均有不同程度的信息缺失，故無法判斷其他偏倚情況。見圖1。

圖1 納入研究風(fēng)險偏倚評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總體療效 13項RCT研究評價了臨床總體療效，共1 252例患者（試驗組628例，對照組624例）。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性（P=0.88，I2=0），Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示，試驗組臨床總體療效優(yōu)于對照組[OR=4.88，95%CI（3.35，7.11），P＜0.000 01]。見圖2。

圖2 臨床總體療效Meta分析結(jié)果

2.4.2 心電圖改善 5項RCT研究評價了心電圖改善情況，共375例患者（試驗組190例，對照組185例）。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0），Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示，試驗組心電圖改善優(yōu)于對照組[OR=3.96，95%CI（2.24，7.01），P＜0.000 01]。見圖3。

圖3 心電圖改善率Meta分析結(jié)果

2.4.3 臨床癥狀改善 8項RCT研究評價了臨床癥狀改善情況，共627例患者（試驗組316例，對照組311例）。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性（P=0.76，I2=0），Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示，試驗組臨床癥狀改善優(yōu)于對照組[OR=8.72，95%CI（5.12，14.87），P＜0.000 01]。見圖4。

圖4 臨床癥狀改善率Meta分析結(jié)果

2.4.4 減少房性早搏 有6項RCT研究評價了房性早搏，共564例患者（試驗組282例，對照組282例）。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組減少房性早搏效果優(yōu)于對照組[SMD=-2.19，95%CI（-3.16，-1.22），P＜0.000 1]。見圖5。

圖5 房性早搏Meta分析結(jié)果

2.4.5 減少室性早搏 有6項RCT研究評價了室性早搏，共666例患者（試驗組333例，對照組333例）。研究間有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組減少室性早搏效果優(yōu)于對照組[SMD=-1.99，95%CI（-2.96，-1.02），P＜0.000 01]。見圖6。

圖6 室性早搏Meta分析結(jié)果

2.4.6 減少交界性早搏 有3項RCT研究評價了交界性早搏，共390例患者（試驗組136例，對照組136例）。研究間有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.002，I2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組減少交界性早搏效果優(yōu)于對照組[SMD=-1.25，95%CI（-1.91，-0.59），P=0.002]。見圖7。

圖7 交界性早搏Meta分析結(jié)果

2.4.7 減少短陣室速 有3項RCT研究評價了短陣室速，共390例患者（試驗組195例，對照組195例）。研究間有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組減少短陣室速效果優(yōu)于對照組[SMD=-2.30，95%CI（-3.58，-1.03），P=0.000 4]。見圖8。

圖8 短陣室速Meta分析結(jié)果

2.4.8 ST段降低 有3項RCT研究ST段降低，共288例患者（試驗組144例，對照組144例）。研究間有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組在ST段降低方面優(yōu)于對照組[SMD=-1.39，95%CI（-2.53，-0.26），P=0.02]。見圖9。

圖9 ST段降低Meta分析結(jié)果

2.4.9 ST段降低持續(xù)時間 有3項RCT研究ST段降低，共288例患者（試驗組144例，對照組144例），研究間有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.68，I2=0），采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組在ST降低段持續(xù)時間方面優(yōu)于對照組[SMD=-1.12，95%CI（-1.37，-0.87），P＜0.000 01]。見圖10。

圖10 ST段降低持續(xù)時間Meta分析結(jié)果

2.4.10 藥物不良反應(yīng) 有11項RCT研究評價了藥物不良反應(yīng)，共1 129例患者（試驗組566例，對照組563例）。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性（P=0.45，I2=0），Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示，試驗組不良反應(yīng)少于對照組[OR=0.55，95%CI（0.36，0.85），P=0.007]。見圖11。

圖11 不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表性偏倚分析 本研究通過漏斗圖對研究的發(fā)表性偏倚進(jìn)行評價。在穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾組和美托洛爾組臨床總體療效對比研究中I2=0（＜50%），結(jié)果所有RCT研究分布集中，均分布于“漏斗”內(nèi)部，對稱分布于軸線兩側(cè)，可見此研究整體發(fā)表性偏倚較小。其余研究因納入研究較少，無法用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評估。見圖12。

圖12 臨床總體療效漏斗圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)內(nèi)本無冠心病心律失常對應(yīng)的病名，但通過對其常見癥狀的觀察，結(jié)合中醫(yī)辨證理論，將其歸至中醫(yī)學(xué)的“心悸”“胸痹”“怔忡”“厥證”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，本病為本虛標(biāo)實之證，其發(fā)病常與情志所傷、體質(zhì)虛弱、飲食失節(jié)、外邪侵襲、勞累過度、服藥不當(dāng)相關(guān)。穩(wěn)心顆粒是臨床應(yīng)用于治療冠心病心律失常的經(jīng)典中藥成藥，由黨參、三七、甘松、琥珀、黃精等中藥組成。其中，黨性味溫和滋補(bǔ)，性情中性，味甜，補(bǔ)中益氣，安神止悸。黃精助黨參益氣生血；又有中性甘味，強(qiáng)健脾氣滋養(yǎng)心肺。其他三種成分都是輔助中草藥。三七略帶苦味，性溫和。具有祛瘀、止痛、補(bǔ)虛的功效。琥珀中性甘甜，具有活血化瘀、安肝、安神的功效。甘松溫潤甘甜，具有消郁、祛瘀、調(diào)理肝脾氣的功效。該方劑簡單易行，具有補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、安神、復(fù)脈、活血、化瘀等功效，方劑配方簡單易行，配方精巧，具有補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、安神、復(fù)脈、活血化瘀的功效。主治為氣陰兩虛，瘀證表現(xiàn)為心悸、氣短、乏力、頭暈、煩悶、失眠、胸悶、胸痛。

這個方劑在治療心律失常有以下兩個特點。首先，心悸經(jīng)常出現(xiàn)被認(rèn)為是氣陰兩虛，心經(jīng)不暢所致。穩(wěn)心顆粒具有益氣養(yǎng)陰、安神通絡(luò)、活血化瘀的功效，是治療心悸的理想藥物。其次，這個方劑對氣血兩方面都有調(diào)節(jié)作用。虛證多伴有氣虛血瘀，經(jīng)絡(luò)血虛。遵循中醫(yī)“血生氣血、氣導(dǎo)血”的理論，選用三七、琥珀活血化瘀，維持血管血流暢通，有效止悸。現(xiàn)代藥理學(xué)從細(xì)胞和分子水平對其作用機(jī)制進(jìn)行了研究。全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)的應(yīng)用研究表明，穩(wěn)心顆粒對心肌細(xì)胞膜鈉、鉀、鈣通道均有明顯的抑制作用，呈劑量依賴性，且具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物的活性[31-32]。并且穩(wěn)心顆粒能部分逆轉(zhuǎn)心肌梗死大鼠心室重構(gòu)，改善心功能，減輕心肌組織病理損害，抑制心肌細(xì)胞凋亡，降低血管緊張素Ⅱ濃度[33]。美托洛爾屬Ⅱ類抗心律失常藥物。其對心臟有選擇作用，可阻斷腎上腺素受體，降低交感神經(jīng)活性，調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的興奮性張力，降低竇性和異位興奮灶的自律性，對抗兒茶酚胺的過度釋放，從而減慢心率，降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量，改善心肌缺血，能較好地治療冠心病心律失常[34]。

Meta分析結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療老年人冠心病心律失常在臨床總體療效、心電圖改善、臨床癥狀改善等方面均優(yōu)于單用美托洛爾組，在減少房性早搏、室性早搏、交界性心律失常、短陣室速等方面也優(yōu)于單用美托洛爾組，在ST段降低及ST段降低持續(xù)時間等方面也優(yōu)于單用美托洛爾組，表明穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療老年人冠心病心律失常較單用美托洛爾療效更好。不良反應(yīng)方面，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用美托洛爾，安全性更高。

本研究存在以下不足：納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，均未說明具體分配隱藏，只有1篇文章提及盲法；納入研究的疾病狀態(tài)、藥物劑量、給藥時間不能完全統(tǒng)一，對結(jié)局指標(biāo)有所影響；納入研究均為國內(nèi)的小型隨機(jī)對照研究，各研究樣本量較少。

綜上，治療老年人冠心病心律失常，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾較單用美托洛爾在療效方面更好，且安全性更高。