自噬標(biāo)記蛋白在惡性腫瘤中臨床意義的研究進(jìn)展

徐云云，耑冰

1西北民族大學(xué)，蘭州 730030；2寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，銀川 750002

自噬是生物細(xì)胞的一種死亡形式，是指細(xì)胞在自噬相關(guān)基因、蛋白及通路調(diào)控下利用溶酶體、液泡降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過(guò)程，在進(jìn)化過(guò)程中有高度的保守性[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬參與多種生理、病理過(guò)程，與多種疾病如炎癥、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病和癌癥等的發(fā)生密切相關(guān)[2]。自噬發(fā)生發(fā)展中自噬效應(yīng)蛋白（Beclin1）、泛素結(jié)合蛋白（p62）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、微管相關(guān)蛋白輕鏈3蛋白（LC3）等均起重要作用。目前，有關(guān)自噬與惡性腫瘤的研究受到越來(lái)越多的關(guān)注，有可能成為惡性腫瘤精確診斷、治療的新靶點(diǎn)。本文綜述了自噬標(biāo)記蛋白與甲狀腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、肺癌的關(guān)系，為惡性腫瘤早期診斷、治療、預(yù)后提供臨床借鑒。

1 自噬標(biāo)記蛋白在甲狀腺癌中的意義

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，大多數(shù)甲狀腺癌的預(yù)后較好，但轉(zhuǎn)移性、放射性碘難治性或間變性甲狀腺癌患者的預(yù)后較差。研究表明，雖然自噬在甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用尚未闡明，但現(xiàn)有研究表明甲狀腺癌的表達(dá)與自噬相關(guān)蛋白有關(guān)，自噬參與甲狀腺腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及治療抵抗，可以用于治療和改善預(yù)后[3]。鹿彬等[4]研究發(fā)現(xiàn)，p62在甲狀腺乳頭狀癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中呈高表達(dá)，而Beclin1呈低表達(dá)，認(rèn)為自噬蛋白可作為預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，Beclin1及p62可作為甲狀腺乳頭狀癌診斷的潛在指標(biāo)。研究表明，自噬水平的變化將直接或間接參與甲狀腺癌發(fā)展，提示調(diào)節(jié)自噬在甲狀腺癌治療中具有廣闊的應(yīng)用前景[5]。

2 自噬標(biāo)記蛋白在乳腺癌中的意義

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率較高，并且逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。乳腺癌占每年診斷的乳腺惡性腫瘤病例的30%左右，是女性惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬在乳腺癌的發(fā)病中具有重要作用，自噬基因與乳腺癌有關(guān)。顧云燕等[7]利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，確定了一組自噬基因與乳腺癌的總體生存率顯著相關(guān)，這組自噬基因被認(rèn)為是乳腺癌自噬相關(guān)的預(yù)后標(biāo)志，提示自噬的解除調(diào)控與癌癥的進(jìn)展有關(guān)。Wang等[8]探討了自噬抑制對(duì)乳腺癌某些亞型的影響及其分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)p62、LC3水平可以抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬，且以SUM-190細(xì)胞為代表的基底樣乳腺癌可能對(duì)羥氯喹誘導(dǎo)的自噬抑制最敏感。研究表明，自噬在乳腺癌和維持乳腺癌干細(xì)胞活性方面起著雙重作用，乳腺癌干細(xì)胞是一類具有自我更新、分化、啟動(dòng)和維持腫瘤生長(zhǎng)能力的細(xì)胞群，在腫瘤復(fù)發(fā)、抗腫瘤和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，表明利用自噬治療乳腺癌具有廣泛的前景[9]。研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌與自噬表達(dá)密切相關(guān)，三陰性乳腺癌在早期發(fā)現(xiàn)、治療上具有困難，自噬活性的信號(hào)分子將可能成為三陰性乳腺癌潛在的診治靶點(diǎn)，對(duì)乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)、治療及預(yù)后具有重要作用，亦是降低乳腺癌病死率的重要信號(hào)[10]。

3 自噬標(biāo)記蛋白在胰腺癌中的意義

胰腺癌是致命的腫瘤之一，5年生存率不到6%[11]。胰腺癌早期診斷困難，由于大多數(shù)胰腺癌患者被診斷時(shí)已經(jīng)是轉(zhuǎn)移階段的晚期癌癥，5年生存率較低，故國(guó)內(nèi)外積極尋找早期、特異性的胰腺癌標(biāo)志物[12]。朱曉東等[13]研究表明，自噬相關(guān)蛋白可能作為胰腺癌治療的潛在干預(yù)靶點(diǎn)，為胰腺癌治療提供新策略。細(xì)胞自噬過(guò)程是一種細(xì)胞生存機(jī)制，能使癌細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境和治療的危險(xiǎn)條件下生存，已成為胰腺癌的一個(gè)可行靶點(diǎn)，盡管近年來(lái)隨著更有效化療方案的發(fā)展，胰腺癌的治療上取得了一些進(jìn)展，但仍需要新的治療方法來(lái)改善胰腺癌患者的預(yù)后，希望通過(guò)自噬早期診斷、治療胰腺癌，降低胰腺癌的病死率[14]。

4 自噬標(biāo)記蛋白在肝癌中的意義

肝細(xì)胞癌是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性肝癌，也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌腫瘤組織的自噬水平明顯高于非腫瘤組織，侵襲邊緣區(qū)是自噬水平較高的癌細(xì)胞集中區(qū)，肝細(xì)胞癌侵犯邊緣區(qū)的膜型微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（LC3B）癌細(xì)胞增多與肝癌患者的高病死率和生存率降低有關(guān)，從而發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞自噬是由腫瘤和免疫細(xì)胞在不同的肝癌微環(huán)境中協(xié)同作用所調(diào)節(jié)的[15]。自噬在不同的癌癥中同時(shí)上調(diào)和下調(diào)，表明自噬在抑制和促進(jìn)細(xì)胞存活方面起著雙重作用[16]。吳玲紅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌組織Beclin1和LC3表達(dá)下調(diào)而p62表達(dá)上調(diào)，提示自噬可能與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。自噬相關(guān)標(biāo)記物作為肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)后因素，LC3在腫瘤和肝臟微環(huán)境中的高表達(dá)與低肝癌復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[18]?？梢?，自噬是肝臟正常生理和肝臟疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，在過(guò)去的十年中，自噬在肝細(xì)胞癌中的作用得到了廣泛的研究[19]。

5 自噬標(biāo)記蛋白在消化道腫瘤中的意義

消化道腫瘤是常見的惡性腫瘤之一，該腫瘤早期不易發(fā)現(xiàn)，待有癥狀就診時(shí)已到中晚期，預(yù)后極差。目前研究發(fā)現(xiàn)，自噬與消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。食管鱗狀細(xì)胞癌是其中最具侵襲性的惡性腫瘤之一，研究發(fā)現(xiàn)自噬對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞起保護(hù)作用，提示自噬抑制劑作為一種食管癌新的治療方法具有前景廣闊[20]。林哲洙等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Beclin1蛋白在胃癌組、胃癌前病變組和對(duì)照組中的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，在對(duì)照組中絕大多數(shù)為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，認(rèn)為早期檢測(cè)Beclin1蛋白表達(dá)對(duì)胃癌的早期診斷及預(yù)后評(píng)估意義重大。Kim等[22]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中高LC3、高細(xì)胞質(zhì)p62和低核p62蛋白表達(dá)與預(yù)后差（包括生存率）呈正相關(guān)。針對(duì)結(jié)直腸癌，盡管有許多治療和篩查嘗試，但仍然是威脅生命的主要惡性腫瘤，自噬作為大腸癌治療的新選擇提供了前景[23]。

6 自噬標(biāo)記蛋白在肺癌中的意義

2019年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布了《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》，其中肺癌發(fā)病率穩(wěn)居榜首，也是病死率最高的癌癥，中國(guó)肺癌發(fā)病率高于全球[24]。由于肺癌絕大多數(shù)在臨床診斷時(shí)多已為中晚期，肺癌預(yù)后極差，我國(guó)肺癌的5年生存率僅為16.1%，肺癌早期篩查、早期診斷、早期治療尤為重要[25]。在此基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)自噬在腫瘤中有著潛在的診斷、篩查作用[26]。研究表明，肺癌與自噬相關(guān)蛋白Beclin1存在密切關(guān)系[27]。LC3蛋白是Beclin1蛋白調(diào)控的下游關(guān)鍵因子，是自噬小體后期形成的關(guān)鍵蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，LC3蛋白表達(dá)與Beclin1蛋白表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系，Beclin1蛋白作為抑癌基因激活細(xì)胞自噬，LC3可加快自噬小體成熟速度，具有抑癌作用，考慮這兩種自噬蛋白是細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)通路的上下游靶點(diǎn)，具有協(xié)同促癌作用。對(duì)于自噬與肺癌的研究國(guó)內(nèi)外均是熱點(diǎn)，王璁等[28]研究發(fā)現(xiàn)，LC3與p62在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性。一篇薈萃分析研究表明，自噬標(biāo)記蛋白可作為肺癌診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物[29]。自噬標(biāo)記蛋白中的p62是一種選擇性自噬受體，p62通過(guò)與自噬體膜上的泛素化蛋白和LC3結(jié)合而充當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。李宇等[30]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者mTOR蛋白表達(dá)陽(yáng)性率較高，但陽(yáng)性表達(dá)的患者5年生存率低，顯示mTOR蛋白可能成為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，自噬標(biāo)記蛋白與甲狀腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、肺癌等發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系，自噬標(biāo)記蛋白可以作為癌癥精確診斷、治療的新靶點(diǎn)。