重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在腦卒中偏癱患者步行功能康復(fù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展

賈文萍，臧傳艷，張紅倩，代新年

1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；2青島濱海學(xué)院附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266000

腦卒中是常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅人類健康。據(jù)估計(jì)，卒中后幸存的患者中約55%～75%會(huì)出現(xiàn)感覺運(yùn)動(dòng)障礙[1]。一直以來，物理治療作為卒中患者恢復(fù)健康的主要治療手段，但近年來，迫切需要有更多的康復(fù)治療手段。因此，研究者們不斷探索新的康復(fù)手段，以期為患者提供全面治療。Bark?er等[2]在 1985年首次報(bào)道了經(jīng)顱磁刺激（TMS）技術(shù)，它是一種無創(chuàng)傷性的神經(jīng)刺激方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是基于TMS而發(fā)展起來的一項(xiàng)無痛、無創(chuàng)、無輻射、重復(fù)且連續(xù)刺激大腦皮層的技術(shù)，能夠調(diào)節(jié)刺激部位及遠(yuǎn)端與刺激部位存在結(jié)構(gòu)、功能連接腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)。在一個(gè)健康個(gè)體中，大約有90%或更多的上肢運(yùn)動(dòng)功能是由對(duì)側(cè)半球的神經(jīng)纖維支配的。然而，下肢有70%～80%的運(yùn)動(dòng)功能是由來自對(duì)側(cè)半球的神經(jīng)纖維支配的，其余20%～30%是由同側(cè)半球的神經(jīng)纖維支配的。由此看來下肢神經(jīng)支配更為復(fù)雜。本文就rTMS對(duì)促進(jìn)卒中后下肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的治療技術(shù)簡(jiǎn)介、作用機(jī)制、常用評(píng)定指標(biāo)及臨床療效展開綜述。

1 rTMS治療技術(shù)及其改善運(yùn)動(dòng)功能的作用機(jī)制

1.1 rTMS治療技術(shù) TMS是一種利用脈沖磁場(chǎng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（主要是大腦），再通過感應(yīng)電流調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而影響神經(jīng)電生理活動(dòng)的磁刺激技術(shù)。TMS的刺激模式有三種，既可以單獨(dú)應(yīng)用（單脈沖TMS，sTMS）、聯(lián)合應(yīng)用（雙脈沖TMS，pTMS），也可以以刺激序列的形式應(yīng)用（重復(fù) TMS，rTMS）[3]。本文主要闡述 rTMS 的基礎(chǔ)理論研究。rTMS是以固定的頻率和強(qiáng)度連續(xù)作用于某一腦區(qū)。近年來研究者們對(duì)rTMS的治療原理進(jìn)行了許多探索，目前普遍認(rèn)可的觀點(diǎn)是：根據(jù)rTMS的刺激頻率分為高頻（＞1 Hz）和低頻（≤1 Hz），高頻常用來刺激患側(cè)大腦皮質(zhì)使之產(chǎn)生興奮作用，低頻常用于刺激健側(cè)大腦皮質(zhì)起到抑制作用，兩種不同的作用可重新調(diào)整運(yùn)動(dòng)皮層興奮狀態(tài)從而促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。

1.2 rTMS改善卒中患者運(yùn)動(dòng)功能的作用機(jī)制rTMS改善卒中患者運(yùn)動(dòng)功能的作用機(jī)制尚未明確，加上刺激參數(shù)過多，給研究帶來一定的困難。近年研究表明，rTMS改善卒中患者運(yùn)動(dòng)功能可能與以下因素有關(guān)。

1.2.1 半球間抑制（IHI） IHI模型是指導(dǎo)腦卒中后運(yùn)動(dòng)康復(fù)應(yīng)用rTMS的常用理論模型。rTMS是在TMS可以影響大腦皮層興奮性的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。已有研究表明，rTMS可以通過調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性來平衡兩個(gè)半球，進(jìn)而改善步行功能，相應(yīng)的電生理結(jié)果也為卒中后下肢半球競(jìng)爭(zhēng)模型提供了進(jìn)一步的間接證據(jù)。研究表明，通過在受影響半球的運(yùn)動(dòng)皮層（M1）上施加高頻rTMS以增強(qiáng)受影響半球的興奮性，或通過在未受影響半球的運(yùn)動(dòng)皮層上施加低頻rTMS以抑制未受影響半球的興奮性，可以重新平衡半球活動(dòng)，而且半球間皮質(zhì)興奮性有目的的調(diào)節(jié)可以優(yōu)化神經(jīng)重組[4]。在腦卒中患者中，卒中引起的損害通過降低受影響半球的IHI來破壞平衡，并將平衡向未受影響半球轉(zhuǎn)移，與受影響的半球相比，這將導(dǎo)致未受影響的半球過度活躍[5]。

1.2.2 神經(jīng)的可塑性 rTMS可在刺激區(qū)和功能連接區(qū)誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性效應(yīng)。大多數(shù)研究者認(rèn)為rT?MS的后效應(yīng)是由于突觸效率的改變，類似于長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD），它們被廣泛認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的主要細(xì)胞機(jī)制之一[6]。研究表明，rTMS和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）技術(shù)能夠誘導(dǎo)皮層興奮性的變化，這些變化與促進(jìn)或長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)有關(guān)，如通過谷氨酸能神經(jīng)傳遞的可塑性，或通過GABA能神經(jīng)傳遞的抑制和長(zhǎng)時(shí)程抑制[7]。王賢衛(wèi)等[8]通過采用rTMS結(jié)合功能電刺激（FES），對(duì)腦卒中偏癱下肢功能進(jìn)行康復(fù)治療，發(fā)現(xiàn)高頻磁刺激能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元興奮，降低突觸傳導(dǎo)閾值，使FES治療產(chǎn)生的突觸可塑性和神經(jīng)元興奮性進(jìn)一步放大和增強(qiáng)。Guan等[9]根據(jù)rTMS可誘導(dǎo)同側(cè)M1的神經(jīng)可塑性，加強(qiáng)皮質(zhì)神經(jīng)元之間的連接，短暫增加腦血流量，從而改善皮質(zhì)脊髓束功能、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)康復(fù)的理論，使用功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)rTMS治療后，雙側(cè)大腦半球之間的功能連接增強(qiáng)。近年來，功能性磁共振成像和電生理學(xué)也被用于評(píng)估rTMS的潛在影響。有證據(jù)表明，無創(chuàng)經(jīng)顱磁刺激（NIBS）的后效應(yīng)是通過突觸可塑性機(jī)制誘導(dǎo)的[10]?？傊?，rTMS的作用機(jī)制仍未確定，還需要進(jìn)一步、更多的直接證據(jù)。

2 rTMS對(duì)步行功能的評(píng)定指標(biāo)

rTMS在腦卒中偏癱患者中常用的步行功能評(píng)定指標(biāo)有改良Ashworth量表（MMAS）、下肢Fugl-Meyer（FMA）量表、10 m步行試驗(yàn)（10MT）、“站起-走”計(jì)時(shí)測(cè)試（TUG）和Hmax/Mmax比值作為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性的電生理指標(biāo)等。

2.1 MMAS 可用于評(píng)價(jià)肌張力。根據(jù)肌張力的高低分為5級(jí)，0級(jí)為正常肌張力，1/1+級(jí)為肌張力稍增加，2級(jí)為肌張力輕度增加，3級(jí)為肌張力中度增加，4級(jí)為肌張力高度增加。等級(jí)越高，表示肌張力增加越多，肢體越僵硬，阻力越大，被動(dòng)活動(dòng)越困難。肌張力的評(píng)測(cè)在神經(jīng)康復(fù)中是非常重要的，臨床常用改良Ashworth量表進(jìn)行評(píng)定。

2.2 下肢FMA量表 可用于評(píng)價(jià)下肢運(yùn)動(dòng)功能。共17項(xiàng)，每一部分的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為完全不能執(zhí)行；1分為部分執(zhí)行；2分為完全執(zhí)行。最高分為34分。分?jǐn)?shù)越高提示下肢的分離運(yùn)動(dòng)越好。FMA量表能較準(zhǔn)確地對(duì)偏癱患者肢體功能做出定量評(píng)定，是目前國(guó)際公認(rèn)、標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)定方法。該評(píng)定法最主要的缺點(diǎn)是評(píng)測(cè)所需要的時(shí)間過長(zhǎng)。

2.3 10 MT 可用于評(píng)價(jià)步行速度。在10MT測(cè)試中，受試者被要求在12 m的室內(nèi)人行道上盡可能快地走。如有需要，可使用助行器和（或）足矯形器。為了避免加速和減速的影響，使用秒表以自行確定的最大速度確定穿越人行道中間10 m的時(shí)間。10MT對(duì)腦卒中患者具有較高的復(fù)測(cè)信度。

2.4 TUG 常用于描述腦卒中后患者移動(dòng)能力和基本活動(dòng)技巧。測(cè)試時(shí)需要有扶手的椅子、卷尺、帶子和秒表。要求被檢查者從坐位獨(dú)立站起，向前步行3 m（如需要可以使用輔助裝置），轉(zhuǎn)身回到座椅前方，再轉(zhuǎn)身坐下。記錄全程所用時(shí)間。正常人7～10 s即可完成測(cè)驗(yàn)，不能在此時(shí)間完成，尤其超過20 s完成者提示存在移動(dòng)障礙。拖輪試驗(yàn)是評(píng)估動(dòng)態(tài)平衡和移動(dòng)功能的主要結(jié)果。

2.5 Hmax/Mmax比值 可用于評(píng)價(jià)皮質(zhì)的興奮性。在電生理測(cè)量運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性時(shí)，誘發(fā)了受影響側(cè)比目魚復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位（CMAP或M）和H反射。計(jì)算方法是將H反射的最大峰間振幅除以M波的振幅。

3 rTMS對(duì)卒中后偏癱患者步行功能康復(fù)的有效方案

3.1 有效方案 值得注意的是，TMS參數(shù)在不同的疾病研究中差異很大。就目前而言，rTMS在卒中后患者下肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的最佳治療方案尚未確定。在線圈的研究方面有較多樣的形式，如普通的8字形線圈、雙錐線圈、H線圈等。Wang等[11]采用8字形線圈5 Hz rTMS作用于受影響的大腦半球，結(jié)果顯示卒中患者下肢行走速度、步態(tài)空間不對(duì)稱、運(yùn)動(dòng)功能以及神經(jīng)性疼痛均得到明顯改善。Sasaki等[12]使用雙錐線圈10 Hz rTMS作用于刺激位點(diǎn)，結(jié)果顯示使用雙錐線圈的高頻rTMS是一種安全可行的干預(yù)措施，可用于腦卒中患者的肢體和軀干的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。盡管現(xiàn)有的研究存在局限性，但學(xué)者們的主要結(jié)果仍表明，高頻rTMS與H線圈一起傳遞對(duì)改善下肢運(yùn)動(dòng)功能、短期疼痛具有潛在的有益作用。8字形線圈通常提供更多的焦點(diǎn)刺激，但產(chǎn)生的電場(chǎng)較淺；雙錐線圈被認(rèn)為是一個(gè)更大的8字形線圈，提供更深層、更強(qiáng)烈、但較少聚焦的刺激，可以刺激3～4 cm深的區(qū)域；H線圈在不增加皮層淺層電場(chǎng)強(qiáng)度的情況下，有效地刺激大腦深度為4～6 cm的區(qū)域[7，13]。由于上肢運(yùn)動(dòng)區(qū)位于背側(cè)大腦皮層，下肢運(yùn)動(dòng)區(qū)位于大腦縱裂的深部，所以一般認(rèn)為雙錐線圈和H線圈高頻rTMS更適合于對(duì)下肢M1刺激。

3.2 臨床療效 目前對(duì)于卒中后偏癱患者步行功能的研究相對(duì)較少，咎因于在rTMS解釋慢性中風(fēng)患者的步行恢復(fù)情況時(shí)，可能比上肢更為復(fù)雜。Tung等[14]研究表明，rTMS治療中風(fēng)患者的下肢功能、下肢活動(dòng)和參與程度以及運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的改善程度高于安慰劑治療。Meng等[15]認(rèn)為低頻刺激對(duì)側(cè)半球不僅可以降低對(duì)側(cè)皮質(zhì)的興奮性，還可以增強(qiáng)功能鍛煉的效果。Kondo等[16]研究發(fā)現(xiàn)，每天使用低頻rTMS與強(qiáng)化職業(yè)治療不僅能顯著改善卒中后偏癱患者患肢的運(yùn)動(dòng)功能，而且能顯著降低肢體的f波振幅以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性，達(dá)到抗痙攣效果。然而，有學(xué)者表明直接促進(jìn)受影響M1的興奮性可能比抑制未受影響M1的興奮性更有利于卒中后恢復(fù)[17]。Tan等[18]觀察到損傷半球（L-H）的TMS增加了卒中后下肢異常交叉關(guān)節(jié)機(jī)械耦合相關(guān)肌肉的激活。還有學(xué)者旨在探討P3點(diǎn)的興奮性磁刺激對(duì)慢性中風(fēng)患者的影響，發(fā)現(xiàn)受影響的下肢和上肢的運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能和疼痛程度評(píng)分增加（根據(jù)FMA，疼痛程度降低），認(rèn)為這一幸免區(qū)域的rTMS可以產(chǎn)生廣泛的益處[19]。Lin等[4]首次探討rTMS應(yīng)用對(duì)亞急性腦卒中合并下肢實(shí)質(zhì)性損傷患者活動(dòng)能力的影響，結(jié)果表明，應(yīng)用1 Hz rTMS對(duì)這些患者的平衡、活動(dòng)能力和ADL獨(dú)立性均有良好的影響。最近的研究表明，盡管下肢運(yùn)動(dòng)皮層在大腦深層區(qū)域，但是通過無創(chuàng)腦刺激（NIBS）技術(shù)如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，可以達(dá)到下肢肌肉的皮層表征，也可能有效地恢復(fù)中風(fēng)后步態(tài)障礙[13]。Cho等[20]研究發(fā)現(xiàn)，基于調(diào)節(jié)亞急性腦卒中患者半球間相互作用的假設(shè)，確定雙模無創(chuàng)腦刺激（NBS）在雙側(cè)M1，同時(shí)應(yīng)用10 Hz rTMS和陰性的tDCS改善運(yùn)動(dòng)功能是安全的，優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用10 Hz rTMS。

然而，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在差異，對(duì)rTMS促進(jìn)慢性中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的分析顯示出好壞參半的結(jié)果，包括益處和無益處。Sivaramakrishnan等[21]研究表明，缺少TMS誘導(dǎo)的脛前肌和股直肌的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位并不影響慢性中風(fēng)幸存者的步態(tài)速度。Huang等[22]以1 Hz真性與假性rTMS做研究，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在行走、平衡、運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量以及日常生活活動(dòng)恢復(fù)方面無顯著差異。Terreaux等[23]在安慰劑和10 Hz刺激方案后，沒有觀察到任何臨床、神經(jīng)力學(xué)和步態(tài)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化或變化趨勢(shì)?？偟膩碚f，這些研究都存在一定的局限性，最主要的限制因素是樣本量相對(duì)較小。

4 小結(jié)

綜上所述，rTMS是世界上較為先進(jìn)的康復(fù)治療技術(shù)，具有非侵入性、安全、方便、有效的良好優(yōu)勢(shì)。雖其作用機(jī)制尚不完善，但就現(xiàn)有的可能機(jī)制IHI和神經(jīng)可塑性等方面來說，研究表明無論是高頻（＞1 Hz）還是低頻（≤1 Hz），也無論是作用于患側(cè)大腦半球還是健側(cè)大腦半球，rTMS對(duì)于卒中后偏癱患者的步行功能的改善都是有效的。但關(guān)于rTMS促進(jìn)腦卒中步行功能康復(fù)的詳細(xì)作用機(jī)制、具體原理以及臨床應(yīng)用的療效、治療方案、應(yīng)用類型，仍然有待進(jìn)一步的研究來證實(shí)。總之，rTMS是一項(xiàng)有益于卒中患者康復(fù)的治療技術(shù)，希望在不久的將來得到廣泛應(yīng)用。