羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程研究進展

吳 亮康 安樂世俊唐于平

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046）

紅花作為傳統(tǒng)中藥已有二千五百多年的應(yīng)用歷史，備受國內(nèi)外人群的關(guān)注，它始載于《開寶本草》，現(xiàn)主產(chǎn)于新疆、河南、云南等地，《本草綱目》中記載它具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效。紅花在中藥方劑中以湯劑煎服為主，其水溶性成分發(fā)揮主要藥效，水提物中主要包括醌式查爾酮苷類成分［1］，其中羥基紅花黃色素A 是紅花發(fā)揮活血化瘀功效最主要的有效成分，《中國藥典》明確規(guī)定以該成分為指標(biāo)進行含有量測定和質(zhì)量控制。

作為代表性的中藥活性單體成分，羥基紅花黃色素A也是目前臨床用藥中為數(shù)不多的中藥注射劑原料之一，臨床應(yīng)用十分廣泛，特別是在心腦血管疾病的治療中起著重要的作用，許多學(xué)者在致力于探究闡明該成分作用機制，但對于其體內(nèi)過程，特別是代謝方面的研究遠遠滯后于其藥理作用和分子機制。因此，本文搜索CNKI、維普、Web of Science、Pubmed 數(shù)據(jù)庫，結(jié)合近15 年來文獻調(diào)研及科研團隊的研究近況，對羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程研究相關(guān)進展作一概述。

1 體內(nèi)濃度測定（體內(nèi)暴露）及藥動學(xué)參數(shù)研究

對于大多數(shù)藥物而言，進入血液循環(huán)是其發(fā)揮藥理效應(yīng)的前提和基礎(chǔ)，藥物在血漿中的暴露程度可反映其作用強度和持續(xù)時間，常通過測定給藥后不同時間點血藥濃度來計算峰濃度（Cmax）、達峰時間（tmax）、曲線下面積（AUC）、消除半衰期（t1／2）、清除率等藥動學(xué)參數(shù)，以反映藥物吸收、分布、消除動力學(xué)特征，從而定量描述藥物的體內(nèi)過程。在臨床前及Ⅰ期臨床研究的不同階段，分別會用嚙齒類動物（如大鼠、小鼠）、非嚙齒類動物（如比格犬、食蟹猴）、人類（健康、疾病）進行試驗，以評價藥物藥動學(xué)行為是否合適。

1.1 大鼠體內(nèi)研究 羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的消除快，半衰期短，灌胃給藥生物利用度低，其體內(nèi)過程受疾病狀態(tài)以及紅花提取物或復(fù)方制劑中其他成分的影響，可通過劑型設(shè)計和研究來改善其藥動學(xué)行為。

1.1.1 羥基紅花黃色素A 單體靜注／灌胃給藥 尾靜脈注射給藥后，羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)過程符合二室模型動力學(xué)特征［2-3］；在不同的給藥劑量（最低0.1、1.0、2.6 mg／kg，最高3、6、12、24 mg／kg）下，AUC 均隨劑量成比例增加，呈線性消除，消除半衰期0.41～0.83 h，消除速度快［2-5］。Zhu 等［6］基于LC-MS 法，以尾靜脈注射方式對不同劑量羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為進行了研究，也得到類似的結(jié)果。羥基紅花黃色素A 單體灌胃給藥（3.125、12.5、50 mg／kg）后，其AUC 也與劑量成比例增加，在體內(nèi)也呈線性消除，但口服生物利用度較低（僅1.2%左右），由于存在吸收過程，其平均駐留時間（MRT）顯著長于靜脈注射給藥［3］。

1.1.2 疾病狀態(tài)對羥基紅花黃色素A 藥動學(xué)行為的影響 喬逸［7］、田云［8］等基于血瘀模型大鼠開展了研究，發(fā)現(xiàn)在雄性血瘀模型大鼠中該成分吸收和代謝均明顯慢于正常大鼠，AUC、Cmax均明顯增加，而表觀分布容積和清除率較正常大鼠均顯著下降。另外，正常、雌性血瘀模型大鼠灌胃給予當(dāng)歸-紅花藥對之后，羥基紅花黃色素A 在后者中Cmax、AUC 顯著升高，半衰期明顯延長［9］。由此可知，血瘀狀態(tài)增加了羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的暴露及作用持續(xù)時間，明確了該成分在血瘀證大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征。

1.1.3 羥基紅花黃色素A 單體／提取物給藥 田云［8］、王婧雯［10］等報道，與單體給藥比較，紅花提取物給藥后羥基紅花黃色素A 的吸收變快，消除半衰期延長，表觀分布容積明顯下降，提示紅花提取物中其他成分可能影響了羥基紅花黃色素A 吸收和代謝，在血瘀證大鼠中以提取物給藥時也能產(chǎn)生類似的影響［11］。孫燕雯［12］、Gui［13］等分別基于HPLC 和LC-MS／MS 技術(shù)也發(fā)現(xiàn)，灌胃給予紅花水提物或紅花粉末后羥基紅花黃色素A 吸收較快，半衰期較單獨給藥有所延長。紅花提取物中其他成分能加快羥基紅花黃色素A 吸收，延長其體內(nèi)持續(xù)時間。李翼等［14］發(fā)現(xiàn)，與紅花黃色素給藥相比，給予紅花提取物后羥基紅花黃色素A 吸收更好，Cmax、AUC 更高，表觀分布容積明顯降低，清除率有所下降，提示紅花中其他非黃色素類成分也可能會促進該成分吸收，但仍需進一步研究。

1.1.4 復(fù)方制劑對羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程的影響 甘美嬋等［15］比較了大鼠分別靜脈注射丹紅復(fù)方制劑、羥基紅花黃色素A 后羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)該成分藥動學(xué)行為基本一致，消除半衰期接近60 min，但復(fù)方給藥后羥基紅花黃色素A 清除率明顯下降，分布速度也有所減慢。施笑暉等［16］比較了雄性大鼠分別尾靜脈注射谷紅注射液、注射用羥基紅花黃色素A 單體溶液后羥基紅花黃色素A 藥動學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)與單體給藥比較，谷紅注射液AUC 明顯升高，清除率明顯減少，消除半衰期延長。湯建明等［17］比較了雄性大鼠分別灌胃給予紅花、復(fù)方腦得生片后羥基紅花黃色素A 藥動學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)后者AUC、Cmax均明顯高于前者，tmax、消除半衰期更短，即復(fù)方給藥條件下該成分吸收、消除均變快，生物利用度明顯提高。徐寧等［18］比較了雄性寒凝血瘀大鼠分別灌胃給予紅花單煎液、紅花-蘇木合煎液后羥基紅花黃色素A 藥動學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)后者AUC、Cmax增加，表觀分布容積、清除率減小，表明配伍可促進該成分吸收，降低其體內(nèi)分布，從而發(fā)揮增效的作用。綜上所述，復(fù)方制劑中的其他化學(xué)成分都可能對羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程及其作用發(fā)揮產(chǎn)生一定影響，可通過促進吸收或延長作用時間來增加其藥效。

1.1.5 劑型設(shè)計 針對羥基紅花黃色素A 生物利用度低的缺點，李江然等［19］制備了脂質(zhì)體制劑，可使該成分平均駐留時間明顯延長，Cmax、AUC、相對生物利用度等參數(shù)明顯增加。Lv 等［20］采用了雙重乳化藥物遞送系統(tǒng)，以提高羥基紅花黃色素A 口服吸收和生物利用度。黃鈺茹等［21］制備了羥基紅花黃色素A 復(fù)合納米乳制劑，能明顯提高該成分Cmax、AUC，增加其口服生物利用度。由此可知，合適的劑型設(shè)計能改善羥基紅花黃色素A 藥動學(xué)行為。

1.2 犬體內(nèi)研究 總體而言，羥基紅花黃色素A 在比格犬體內(nèi)半衰期短，消除較快；與大鼠相比，該成分在比格犬體內(nèi)消除略慢，滯留時間略長。Chu 等［4］以靜脈滴注方式對不同劑量羥基紅花黃色素A 在比格犬體內(nèi)的藥動學(xué)行為進行了研究，發(fā)現(xiàn)在6、12、24 mg／kg 劑量下該成分在犬體內(nèi)呈線性消除，半衰期約為1.16～1.35 h。Zhan 等［22］對比格犬靜脈注射丹紅凍干粉注射液后羥基紅花黃色素A 在血漿中的藥動學(xué)行為進行了研究，發(fā)現(xiàn)該成分體內(nèi)過程符合二房室模型動力學(xué)特征，消除半衰期約為1.90 h，長于文獻報道的單獨給藥，提示復(fù)方注射液給藥時可能存在一定藥物相互作用。

1.3 人體內(nèi)研究 考慮到動物與人之間的種屬差異，藥物必須經(jīng)過臨床實驗，揭示其體內(nèi)過程，證實其安全性和藥效后才可上市。文愛東等［23］研究了12 名健康受試者口服紅花口服液后羥基紅花黃色素A 血漿藥動學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)該成分吸收較快，達峰時間為1 h，消除半衰期較短，約為2.6～3.5 h。田云［24］、楊志福［25］等對女性健康志愿者單劑量靜脈滴注注射用紅花黃色素高、中、低劑量（分別含140、70、35 mg 羥基紅花黃色素A）后羥基紅花黃色素A體內(nèi)過程進行了研究，發(fā)現(xiàn)該成分體內(nèi)過程符合二房室模型動力學(xué)特征，吸收較快，tmax約為1.00～1.08 h，在3 個劑量下AUC、Cmax均與劑量呈線性關(guān)系，消除半衰期均較快，約為2.98～3.35 h。李長印等［26］對健康志愿者靜脈滴注羥基紅花黃色素A 注射用粉末后的臨床藥動學(xué)行為進行了研究，發(fā)現(xiàn)在單次給藥時3 個劑量（25、50、75 mg）下AUC、Cmax均與劑量成呈線性關(guān)系，消除半衰期約為3.91～4.18 h；連續(xù)給藥7 d（50 mg）后Cmax、AUC 均顯著下降，消除半衰期由3.91 h 延長至4.41 h；羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程存在一定的性別差異，男性受試者Cmax、AUC 均比女性受試者低。另外，與大鼠、比格犬相似，羥基紅花黃色素A 在健康人群中的吸收也較快，半衰期也較短。

如前所述，由于疾病狀態(tài)會改變機體的生理功能和酶的活性，從而影響藥物體內(nèi)過程，故在健康受試者和各種疾?。ㄟm應(yīng)癥）患者體內(nèi)的動力學(xué)行為可能存在不同程度的差異。Guo 等［27］測定了腦損傷患者靜脈滴注血必凈（含63 mg 羥基紅花黃色素A）4 h 后羥基紅花黃色素A 在血漿、尿液、腦脊液中質(zhì)量濃度，發(fā)現(xiàn)血漿中該成分質(zhì)量濃度范圍為4 350.3～5 431.1 ng／mL，但在血腦屏障功能受損的情況下僅0.45%～1.02% 能進入腦脊液；尿液中羥基紅花黃色素A 質(zhì)量濃度范圍較低，僅為267.8～417.8 ng／mL，提示羥基紅花黃色素A 可能被代謝。Jia 等［28］研究了羥基紅花黃色素A 在健康受試者、因穩(wěn)定性心絞痛造成的血瘀證患者體內(nèi)的藥動學(xué)差異，發(fā)現(xiàn)靜脈滴注140 mg 該成分后與健康受試者相比，血瘀證患者Cmax、AUC 均明顯增加，消除半衰期明顯延長，清除率有所降低，證實血瘀狀態(tài)可明顯其體內(nèi)藥動學(xué)行為。王謹(jǐn)涵等［29］測定了腎功能不全患者血漿中羥基紅花黃色素A 濃度，比較了其與腎功能正?；颊叩牟町?，發(fā)現(xiàn)靜脈滴注100 mg 注射用紅花黃色素（85 mg含羥基紅花黃色素A）1 h 后，患者體內(nèi)該成分血藥濃度明顯高于正常人，推測可能與腎功能損傷后影響藥物排泄有關(guān)。呂國棟［30］等研究了羥基紅花黃色素A 在糖尿病合并腎功能受損、糖尿病腎功能正常受試者體內(nèi)的藥動學(xué)行為差異，發(fā)現(xiàn)靜脈滴注100 mg 注射用紅花黃色素后，糖尿病合并腎功能受損組患者體內(nèi)該成分Cmax、AUC 升高，表觀分布容積、清除率明顯降低，表明腎功能受損可影響糖尿病患者的生理狀態(tài)，改變相關(guān)動力學(xué)指標(biāo)。綜上所述，在疾病狀態(tài)下需對羥基紅花黃色素A 用藥劑量進行調(diào)整，并加強用藥監(jiān)測，以確保臨床用藥的安全有效。

1.4 小結(jié) 由于羥基紅花黃色素A 極性較大，在胃腸道、肝臟中容易分解代謝，導(dǎo)致其消除較快，半衰期較短，在口服或灌胃給藥條件下生物利用度較低。因此，需要通過劑型設(shè)計或其他手段來改善該成分體內(nèi)動力學(xué)行為，使其更好地發(fā)揮藥效。同時，羥基紅花黃色素A 原型成分在體內(nèi)暴露量低，暴露時間短，也提示其代謝產(chǎn)物可能具有一定藥效活性。

2 其他動力學(xué)過程研究

2.1 吸收部位 在藥動學(xué)參數(shù)中，Cmax、tmax、AUC 雖可反映藥效發(fā)揮快慢、強弱、藥物總利用程度，但三者僅考慮藥物吸收的綜合結(jié)果，未涉及具體吸收機制和過程。張海防等［31］對羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的吸收機制進行了研究，通過腸襻法實驗發(fā)現(xiàn)該成分在胃內(nèi)不吸收，在腸腔內(nèi)吸收迅速，在空腸內(nèi)有最佳吸收，在十二指腸內(nèi)吸收也較好；小腸推進實驗顯示，橄欖油可抑制大鼠胃腸道蠕動，使該成分在胃內(nèi)停留時間延長，延緩并增加其吸收；該成分吸收受到腸上皮細(xì)胞中P-糖蛋白外排影響，維拉帕米、環(huán)孢素等P-糖蛋白抑制劑可增加其吸收和生物利用度，回腸中P-糖蛋白分布較密集，對抑制劑的作用更加敏感。李翼等［14］比較了雄性大鼠灌胃給藥紅花提取物、紅花黃色素后羥基紅花黃色素A 吸收情況，發(fā)現(xiàn)該成分主要在小腸吸收，給予提取物后可增加其在盲腸和大腸中的濃度。由于羥基紅花黃色素A 吸收較差，故可針對該成分具體吸收部位及吸收機制進行劑型優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改造，從而改善其體內(nèi)過程，增加其生物利用度。

2.2 血漿蛋白結(jié)合及組織分布 吸收入血的藥物會與血漿蛋白結(jié)合，從而暫時失去活性，只有游離型藥物才能分布至靶器官或靶組織，發(fā)揮生物效應(yīng)或產(chǎn)生毒副反應(yīng)。Chu等［4］測定了羥基紅花黃色素A 血漿蛋白結(jié)合率，發(fā)現(xiàn)在平衡透析48、72 h 后該成分血漿蛋白結(jié)合率約為50%左右，表明其血漿蛋白結(jié)合率較低，聯(lián)合用藥時不易因血漿蛋白結(jié)合部位的競爭性置換而使藥效明顯增強。劉月慶等［32］以尾靜脈注射的方式研究了羥基紅花黃色素A 在小鼠體內(nèi)的分布情況，發(fā)現(xiàn)在31.8 mg／kg 給藥劑量下該成分在小鼠體內(nèi)分布廣而迅速，各組織中AUC 依次為腎＞肝＞肺＞心＞脾，MRT 依次為肝＞腎＞脾＞心＞肺，而在腦中未能檢測到。李翼等［14］比較了雄性大鼠灌胃給予紅花提取物、紅花黃色素后羥基紅花黃色素A 分布情況，發(fā)現(xiàn)該成分分布較廣，但僅在腸中濃度能達到定量限，而提取物給藥可增加其在肺中濃度使其也能達到定量限。綜上所述，羥基紅花黃色素A 在大鼠、小鼠體內(nèi)分布均較為廣泛，能分布至心、肝、腎等組織，有利于該成分在相應(yīng)靶器官中發(fā)揮藥效，但難以透過血腦屏障。

2.3 排泄 腎排泄、膽汁排泄是藥物及其代謝物體內(nèi)消除主要方式，在不同的給藥方式和生理／病理狀態(tài)下，藥物在不同途徑中的排泄情況也會存在差異。

2.3.1 靜注給藥 張海防［3］、Chu［4］等以尾靜脈注射方式研究了羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的的排泄情況，發(fā)現(xiàn)該成分膽汁排泄較快，糞便、膽汁消除較少，而尿液中累積排泄率較高（分別為88.6%、31.1%～78.7%），以腎排泄為主要途徑。李長印等［33］對3 名男性健康受試者靜脈滴注羥基紅花黃色素A 注射用粉針劑后羥基紅花黃色素A 尿排泄情況進行了研究，發(fā)現(xiàn)48 h 內(nèi)該成分總尿液排泄率為41.97%～65.98%，證實該途徑下其主要排泄途徑為尿排泄。

2.3.2 灌胃給藥 張海防［3］、李江然［34］等以灌胃給藥方式研究了羥基紅花黃色素A 在雄性大鼠體內(nèi)的排泄情況，發(fā)現(xiàn)該成分在尿液中累積排泄率較低，而膽汁中較高，有較強的膽汁外排效應(yīng)，以糞便排泄為主（分別為48%、36.66%～52.66%）。張朝陽等［35］比較了雄性大鼠灌胃給予紅花水提物、單體后羥基紅花黃色素A 排泄情況，發(fā)現(xiàn)2種給藥方式下該成分在尿液、糞便中的排泄趨勢基本一致，并且在膽汁中排泄率很低，糞中最高。

2.3.3 提取物／復(fù)方及劑型對羥基紅花黃色素A 排泄的影響 馮旭等［36］比較了雄性大鼠灌胃給予復(fù)方腦得生片、紅花提取物、單體后羥基紅花黃色素A 排泄情況，發(fā)現(xiàn)該成分在大鼠膽汁、糞便、尿液中的排泄存在明顯差異，以紅花提取物組排泄量最高，腦得生片組排泄量明顯低于紅花提取物組，提示紅花中其他成分影響了其吸收和利用，而復(fù)方配伍可通過減少其以原型排出體外，從而增加生物利用度。李江然等［19］比較了雄性大鼠灌胃給予羥基紅花黃色素A 脂質(zhì)體制劑、水溶液后羥基紅花黃色素A 排泄情況，發(fā)現(xiàn)該成分原型主要經(jīng)糞便、尿液排泄，脂質(zhì)體制劑給藥后其尿液排泄明顯增多，糞便排泄明顯減少，但總和仍在50%左右。

2.3.4 小結(jié) 在靜脈注射／靜脈滴注給藥方式下，羥基紅花黃色素A 排泄以尿液為主；在口服／灌胃給藥方式下，該成分排泄以糞便為主。復(fù)方配伍可減少羥基紅花黃色素A 排泄，從而達到增效作用；脂質(zhì)體可增加該成分尿液排泄，減少其糞便排泄。與靜脈給藥比較，口服給藥可增加羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程，其中腸道菌群可能發(fā)揮了一定作用，同時該成分也有可能通過影響腸道菌群來調(diào)控腦-腸軸，從而達到治療腦血管疾病的目的。

3 代謝研究

3.1 體內(nèi)外代謝 機體中包含各種代謝酶，如細(xì)胞色素P450（CYP450）酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等，這些代謝酶主要存在于肝臟，同時也廣泛分布于腸、腎臟、肺、腦、血漿等組織器官，能介導(dǎo)各種Ⅰ相、Ⅱ相代謝反應(yīng)。當(dāng)藥物進入機體之后，并不一定以原型形式直接發(fā)揮作用，而會在各種代謝酶的作用下發(fā)生氧化、還原、水解、結(jié)合等反應(yīng)，生成一系列代謝產(chǎn)物，其中只有在體內(nèi)具有活性的原型成分和代謝產(chǎn)物才能最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。因此，對于藥物（特別是中藥成分）而言，代謝會直接影響其藥效的發(fā)揮，同時也是造成其體外活性與體內(nèi)藥效之間存在差異的主要原因。

3.1.1 體外 羥基紅花黃色素A 結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定，在體外條件下未見有其代謝產(chǎn)物的報道，僅在體內(nèi)研究過程中有不同類別生物轉(zhuǎn)化。課題組基于大鼠肝微粒體及肝S9，采用體外溫孵法對羥基紅花黃色素A 代謝轉(zhuǎn)化進行了研究，但在相應(yīng)條件下未能發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物［37］。

3.1.2 體內(nèi) 李江然等［19］研究了大鼠灌胃給藥羥基紅花黃色素A 后在膽汁中的代謝情況，通過酶水解實驗、LCMS 法測定初步鑒定出2 個Ⅱ相結(jié)合物，即單硫酸結(jié)合物及谷胱甘肽結(jié)合物。Chen 等［38］通過灌胃給藥方式研究了羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的代謝情況，在血漿、尿液中共找到14 個代謝產(chǎn)物（含3 組同分異構(gòu)體），主要為羥基紅花黃色素A 脫去糖基或其他片段的降解產(chǎn)物，以及這些降解產(chǎn)物的葡萄糖醛酸結(jié)合物或硫酸結(jié)合物，其分子量均小于原型。課題組通過灌胃給藥方式比較了羥基紅花黃色素A 在正常、血瘀模型雌性大鼠體內(nèi)的代謝情況，共檢測和鑒定出8 個代謝產(chǎn)物（在血漿、膽汁、尿液、糞便中分別為2、2、4、6 個），代謝途徑涉及脫水、加氫、羥化、水合、羥化加甲基化、乙?；⑵咸烟侨┧峄?、羥化加葡萄糖醛酸化等，它們均存在于正常大鼠體內(nèi)，而在模型大鼠中只檢測到7 個，并且在不同組大鼠血漿、膽汁、尿液、糞便中分布均有明顯差異［39］；進一步通過靜脈注射方式研究了羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的代謝情況，從血漿、尿液、糞便中共鑒定出10 個代謝產(chǎn)物，其主要代謝途徑涉及脫水、脫糖、葡萄糖醛酸化、甲基化等，而且部分代謝產(chǎn)物經(jīng)歷了不止一步的代謝過程［37］，它們主要出現(xiàn)在尿液中，與前期研究報道的灌胃給予羥基紅花黃色素A 后代謝產(chǎn)物主要出現(xiàn)在糞便中有所差異，提示腸道菌群可能在羥基紅花黃色素A 口服給藥的過程中發(fā)揮了一定作用。

3.2 代謝相互作用 藥物在體內(nèi)除了會在代謝酶的作用下生成一系列代謝產(chǎn)物外，同時也會對代謝酶活性產(chǎn)生影響，即誘導(dǎo)或抑制作用，從而影響自身或其他酶底物的體內(nèi)過程和生物效應(yīng)。由于代謝抑制能夠非預(yù)期地提高藥物在體內(nèi)的濃度，故往往被認(rèn)為具有一定危險性，應(yīng)盡量加以避免，或在臨床進行藥物劑量調(diào)整及血藥濃度監(jiān)控。體外實驗中，常用Cocktail 法考察待測化合物對代謝酶各亞型的誘導(dǎo)或抑制作用，從而評價其在聯(lián)合用藥時的潛在風(fēng)險［40］，但目前暫無通過該方法研究羥基紅花黃色素A 對代謝酶活性影響的報道。

Xu 等［41］根據(jù)CYP 酶不同亞型特征底物的動力學(xué)行為及各亞型mRNA 表達，基于整體動物水平研究了大鼠灌胃給予羥基紅花黃色素A 后對代謝酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)在長期（14 d）給藥3、12 mg／kg 劑量下該成分能明顯抑制CYP1A2 活性及其mRNA 表達，顯著誘導(dǎo)CYP3A1 活性及其mRNA 表達；在長期（14 d）或短期（3 d）連續(xù)給藥12 mg／kg 劑量下，該成分均能明顯抑制CYP2C11 活性及其mRNA 表達，但在相同條件下對CYP2D4 活性及其mRNA表達無明顯影響。由于羥基紅花黃色素A 在臨床上可能會與西藥聯(lián)用以治療心血管疾病，而且紅花可能與其他藥材組成復(fù)方制劑或配伍給藥，故明確該成分對代謝酶的潛在影響能提高其臨床用藥的安全性和有效性。

3.3 小結(jié) 總體而言，目前對羥基紅花黃色素A 代謝領(lǐng)域的研究仍然較少，尚未揭示參與其代謝的主要代謝酶亞型，以及其對應(yīng)的代謝反應(yīng)和代謝產(chǎn)物，也未能從代謝酶的蛋白表達、配體-受體結(jié)合模式等方面綜合闡明該成分對代謝酶的作用及機制。雖已通過質(zhì)譜技術(shù)初步鑒定出了羥基紅花黃色素A 在大鼠體內(nèi)的一系列代謝產(chǎn)物及其可能的代謝途徑，但均未進行結(jié)構(gòu)確證及藥效學(xué)研究，考慮到該成分半衰期短、代謝廣泛等體內(nèi)過程的特點，還需進一步對其代謝產(chǎn)物的活性進行考察，以期發(fā)現(xiàn)更具成藥潛力的先導(dǎo)化合物。該成分體內(nèi)過程見圖1。

4 總結(jié)及展望

現(xiàn)已有部分文獻綜述了羥基紅花黃色素A 的研究進展［42-44］，但對于其體內(nèi)過程方面的論述均較為單薄。由于藥物體內(nèi)過程會直接影響其藥效發(fā)揮，同時也是造成其體外活性與體內(nèi)藥效之間存在差異的主要原因，故對羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程（特別是代謝）作進一步研究不僅有利于揭示其真正的有效成分和作用機理，為其臨床合理用藥提供科學(xué)指導(dǎo)，而且對解釋中藥復(fù)方的配伍和應(yīng)用規(guī)律有著積極的促進作用。本文從體內(nèi)濃度（體內(nèi)暴露）及藥動學(xué)參數(shù)、其他動力學(xué)過程（吸收部位、血漿蛋白結(jié)合及組織分布、排泄）、代謝3 個方面對羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程的相關(guān)研究進展作了系統(tǒng)綜述。前期報道內(nèi)容大多為羥基紅花黃色素A 的體內(nèi)濃度測定、藥動學(xué)行為、排泄，而課題組主要圍繞該成分體內(nèi)外代謝進行了研究，初步揭示了其生物轉(zhuǎn)化過程，以及在不同給藥方式或疾病狀態(tài)動物中的代謝差異，并構(gòu)建了代謝譜。

考慮到羥基紅花黃色素A 在臨床上常以復(fù)方制劑形式（如丹紅注射液、谷紅注射液、血必凈注射液、腦得生片等）用藥，或可能與西藥聯(lián)用以治療心腦血管疾病，故在明確其代謝途徑基礎(chǔ)上，還有必要更系統(tǒng)地闡明其對代謝酶活性的影響，從而揭示藥物之間可能存在的相互作用，為其臨床制定給藥劑量，保證用藥安全有效、減少藥物的不良反應(yīng)提供依據(jù)。另外，課題組通過不同給藥方式之間比較發(fā)現(xiàn)腸道菌群對羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程有一定影響［37，39］，推測它也可能是發(fā)揮藥效的潛在靶點之一［45］。因此，今后還需圍繞“藥物-代謝酶”和“藥物-腸道菌群”之間的相互作用，更系統(tǒng)深入地解釋羥基紅花黃色素A 體內(nèi)過程和效應(yīng)機制。