緩解性血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴凹陷性水腫并肺癌一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃 娟，孟環(huán)宇，王麗靜，何碧秀，許宏偉，周 琳

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410008 2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200025 3中南大學(xué)湘雅醫(yī)院老年呼吸內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410008

緩解性血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴凹陷性水腫(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，RS3PE)是一種多發(fā)于老年男性的關(guān)節(jié)炎，臨床表現(xiàn)為急性起病、對(duì)稱性手足遠(yuǎn)端滑膜炎、凹陷性水腫及多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛，實(shí)驗(yàn)室檢查提示類風(fēng)濕因子陰性，常合并腫瘤、感染等多種疾病。我們檢索了中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文期刊，截至2019年10月1日，未發(fā)現(xiàn)國內(nèi)有RS3PE合并肺癌相關(guān)報(bào)道。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院于2019年4月4日至10日收治了1例RS3PE合并肺癌的患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者，女，77歲，因“刺激性咳嗽2年，急起雙手腫痛1月”于2019年4月4日入住中南大學(xué)湘雅醫(yī)院?；颊?017年8月曾因“刺激性咳嗽1周”入住本院，胸部CT示左上肺2.5 cm×2.1 cm軟組織腫塊灶，增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化，左上肺支氣管受壓變窄，左肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)?；顧z病理送檢表淺鱗狀上皮呈中-重度非典型異形增生，提示癌變。未予以特異治療。個(gè)人史：吸煙指數(shù)400。體格檢查：生命體征平穩(wěn)。頸部靜脈無充盈。雙上肢皮溫正常，皮膚色澤正常，無皮疹及雷諾現(xiàn)象，雙側(cè)指間、掌指關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)壓痛，手背凹陷性水腫，顏面部及雙下肢無水腫，無關(guān)節(jié)畸形，無杵狀指。輔助檢查：雙手關(guān)節(jié)超聲提示雙手背皮下水腫，雙手關(guān)節(jié)滑膜增生，腱鞘積液(圖1)。四肢深靜脈彩超未見異常。肺部CT與以往對(duì)比，左上肺軟組織腫塊較前稍增大，大小約4.3 cm×3.1 cm，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，左上肺支氣管閉塞，縱隔、肺門多發(fā)淋巴結(jié)稍腫大。腫瘤標(biāo)志物7項(xiàng)：細(xì)胞角蛋白19片斷升高為25.16 ng/ml，余在正常范圍。血沉升高為69.0 mm/h；C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)稍高為25.16 mg/L。類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗核抗體譜和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)均陰性。考慮到患者RS3PE診斷可能性大，予以復(fù)方倍他米松針1支肌內(nèi)注射診斷性治療，肌注12 h后患者雙側(cè)指間、掌指關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)脹痛緩解，手背凹陷性水腫明顯消退，以上支持RS3PE診斷?；颊叱鲈汉箝L(zhǎng)期服用醋酸潑尼松片(10 mg/d)，2019年7月10日患者自行停用醋酸潑尼松片，于7月18日因“急起雙下肢持續(xù)性腫痛1周(圖2A)”復(fù)診，其癥狀性質(zhì)同前期雙上肢疼痛及凹陷性水腫?？紤]患者癥狀再次出現(xiàn)與停用醋酸潑尼松片治療有關(guān)可能性大，遂再次啟動(dòng)口服醋酸潑尼松片(10 mg/d)，服藥2 d雙下肢疼痛完全緩解、凹陷性水腫消失(圖2B)?；颊叱鲈汉箝L(zhǎng)期口服醋酸潑尼松片(10 mg/d)，電話隨訪至2019年11月，四肢未出現(xiàn)腫痛。

討 論

RS3PE由McCarty等[1]于1985年首先報(bào)道。有小樣本研究表明，在歐美人群中，至少有20%的RS3PE患者合并惡性腫瘤[2]，亞洲人群RS3PE合并惡性腫瘤發(fā)病率較歐美人群稍低，有報(bào)道約占RS3PE總體人群7%[3- 4]。雖然RS3PE發(fā)病機(jī)制尚不存在定論，但Arima等[5]提出RS3PE患者中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的升高，可以使滑膜血管增生和毛細(xì)血管通透性改變，進(jìn)而分別導(dǎo)致滑膜炎及肢體水腫等臨床表現(xiàn)。目前已經(jīng)形成共識(shí)，特別在實(shí)體腫瘤患者中，其體內(nèi)VEGF水平的上升，不僅可以作為腫瘤的促進(jìn)因素，通過豐富血管的生成保證瘤體血供；另一方面，VEGF上升為RS3PE的誘發(fā)創(chuàng)造了有利條件，目前研究認(rèn)為，VEGF可能是聯(lián)系RS3PE合并惡性腫瘤之間的關(guān)鍵因素。此外這些患者中，絕大多數(shù)在檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CRP和血沉上升，也提示該病的發(fā)生發(fā)展可能與免疫炎癥反應(yīng)存在密切關(guān)系。盡管目前尚不存在特異的實(shí)驗(yàn)室檢查和病理金標(biāo)準(zhǔn)來確診RS3PE，但根據(jù)McCarty等[1]研究，目前在臨床上已經(jīng)得到廣泛使用的RS3PE診斷要點(diǎn)如下：(1)年齡>50歲；(2)急性發(fā)作性多關(guān)節(jié)炎；(3)肢端凹陷性水腫；(4)非侵蝕性關(guān)節(jié)炎；(5)RF陰性。不同于典型的RS3PE所表現(xiàn)的對(duì)稱性滑膜炎伴凹陷性水腫，非典型的RS3PE患者可表現(xiàn)為單側(cè)非對(duì)稱性肢體腫痛，因而初診時(shí)常易與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛等疾病相混淆[6]。本例報(bào)道中所納入的患者符合以上RS3PE全部診斷要點(diǎn)，且發(fā)生RS3PE癥狀之前出現(xiàn)了刺激性咳嗽的臨床表現(xiàn)，CT提示病灶進(jìn)展，腫瘤標(biāo)志物升高，病理活檢提示肺鱗癌，因此RS3PE合并肺癌診斷成立。

MCP：掌指關(guān)節(jié)；DIP：遠(yuǎn)側(cè)指間關(guān)節(jié)

圖2 停用潑尼松片1周后出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫(A)，口服潑尼松片2 d雙下肢水腫完全消失(B)

我們檢索了PubMed中1985年1月至2019年10月期間的文獻(xiàn)，共發(fā)現(xiàn)6例RS3PE合并肺癌文獻(xiàn)報(bào)道[7- 12]，結(jié)合本報(bào)告1例，共總結(jié)了7例RS3PE合并肺癌患者的臨床資料。結(jié)果顯示：7例患者中，男4例，女3例，中位發(fā)病年齡69歲，以中老年患者為主；發(fā)病形式較急，多為急性數(shù)小時(shí)起病或亞急性起??；病程較短，多在1個(gè)月內(nèi)；所有患者均存在雙手凹陷性水腫，其中5例存在四肢凹陷性水腫或疼痛；所有患者實(shí)驗(yàn)室檢查提示RF均為陰性，血沉(12～100 mm/h)均不同程度增快，5例CRP(69～116 mg/L)輕度升高。有研究表明，CRP升高可能與RS3PE較差的預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，但這一結(jié)論尚需進(jìn)一步的多中心研究加以證實(shí)[13]。診斷方面：7例患者中，5例首先診斷為RS3PE，然后在完善全身腫瘤篩查的過程中發(fā)現(xiàn)肺癌；2例是在確診肺癌出現(xiàn)相應(yīng)癥狀后診斷為RS3PE。預(yù)后方面：7例患者中，1例未表明治療和預(yù)后相關(guān)內(nèi)容。2例治療肺癌四肢水腫和疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，分別隨訪2和4年，均未再次出現(xiàn)RS3PE相關(guān)癥狀，且肺癌相關(guān)癥狀經(jīng)過抗腫瘤治療也得到緩解。1例使用靶向抗腫瘤藥物Pembrolizumab 7個(gè)療程后停藥，雙下肢凹陷性水腫復(fù)發(fā)，停藥14個(gè)月后死于肺癌。3例對(duì)激素有良好反應(yīng)，其中1例在維持15 d潑尼松后，四肢腫痛癥狀完全消失，文獻(xiàn)未提及進(jìn)一步隨訪資料；1例使用復(fù)方倍他米松針肌注12 h后患者雙手腫痛消失，隨訪7個(gè)月，期間停用醋酸潑尼松片1周，再發(fā)雙下肢疼痛伴腫脹，繼續(xù)口服醋酸潑尼松片后癥狀消失；1例是在使用納武單抗治療肺癌期間出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)腫痛，診斷為RS3PE后啟用潑尼松(1 mg/kg)并停用納武單抗，1周后患者四肢水腫疼痛癥狀明顯改善，15 d后癥狀消失，隨后潑尼松減量至使用第30天時(shí)停藥，并重新啟用納武單抗，未再出現(xiàn)RS3PE相關(guān)癥狀。納武單抗在黑色素瘤患者使用過程中也有報(bào)道診斷為RS3PE，其中1例患者停用納武單抗，使用潑尼松(10 mg/d)，患者RS3PE癥狀得到緩解；另外1例患者在使用激素同時(shí)繼續(xù)使用納武單抗，控制住了黑色素瘤和RS3PE相關(guān)癥狀[14- 15]。

大部分特發(fā)性RS3PE患者在使用糖皮質(zhì)激素后24～72 h即可表現(xiàn)出顯著療效。推薦首先使用10～15 mg/d醋酸潑尼松片或其他相當(dāng)劑量的糖皮質(zhì)激素2～3周，之后可每周減量至可以控制癥狀的最低劑量維持12～18周[2]。而合并腫瘤的RS3PE患者通常對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差，針對(duì)腫瘤原發(fā)病治療至關(guān)重要，通過手術(shù)、化療或免疫治療腫瘤疾病后，RS3PE相關(guān)癥狀可以得到有效緩解[7- 8]。Alten等[16]提出對(duì)糖皮質(zhì)激素耐受的RS3PE患者，托珠單抗也可以作為一種新的選擇。而使用單克隆抗體靶向制劑抗腫瘤的患者出現(xiàn)RS3PE，可嘗試在僅使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)繼續(xù)維持靶向制劑治療，進(jìn)一步觀察療效。如果RS3PE癥狀未得到控制，建議在停止相關(guān)靶向治療的情況下，再予以大劑量糖皮質(zhì)激素治療。

綜上，對(duì)于首先診斷為RS3PE的患者，尤其伴有精神差、發(fā)熱、抑郁、體質(zhì)量下降和納差等全身癥狀者，對(duì)包括實(shí)體癌(肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、纖維組織細(xì)胞瘤等)和血液系統(tǒng)腫瘤(非霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞白血病等)等的排查是十分重要的。而腫瘤患者急起肢體疼痛、凹陷性水腫等相關(guān)癥狀時(shí)，也應(yīng)該考慮RS3PE診斷可能，對(duì)原發(fā)病進(jìn)行有效治療的同時(shí)，糖皮質(zhì)激素治療可以明顯改善患者癥狀。