中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼療效Meta分析

張明明，楊永升，亢澤峰，李書(shū)嬌，袁慧艷，曹珂兒

干眼是常見(jiàn)的眼表疾病之一，臨床具有干澀感、燒灼感、異物感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動(dòng)等癥狀。其發(fā)病機(jī)制包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲透壓、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺(jué)異常[1]。本病全球發(fā)病率約為5.00%～34.00%[2]。

圍絕經(jīng)期女性由于卵巢功能減退、性激素水平下降導(dǎo)致淚液分泌功能出現(xiàn)障礙，淚膜結(jié)構(gòu)和功能異常，以及心理因素的變化導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，容易出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀[3]。因而，圍絕經(jīng)期女性容易出現(xiàn)干眼。圍絕經(jīng)期干眼患者不但表現(xiàn)為眼部干澀、燒灼感等不適的局部癥狀，還常伴有煩躁易怒、烘熱汗出、心悸失眠或憂郁健忘等全身癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。目前西醫(yī)的主要治療方法是淚液替代療法，但是臨床療效不甚理想。中醫(yī)學(xué)立足整體，四診合參，辨證論治干眼，具有一定的優(yōu)勢(shì)[5-6]。近幾年，中西醫(yī)結(jié)合治療本病取得了比較滿(mǎn)意的療效，能夠明顯提高有效率，降低復(fù)發(fā)率。但對(duì)其具體機(jī)制仍未進(jìn)行深入探究，且尚缺乏多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，為進(jìn)一步明確中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的臨床療效，本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法整合相關(guān)研究結(jié)果，提出數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，旨在為圍絕經(jīng)期干眼的臨床研究和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象，符合干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)[7]標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合圍絕經(jīng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（3）干預(yù)措施，對(duì)照組為單純的西醫(yī)治療，治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療；（4）結(jié)局指標(biāo)，總有效率、基礎(chǔ)淚液分泌量（SchirmerI test，SIT）、淚膜破裂時(shí)間（breakup time of tear film，BUT）、角膜熒光素鈉染色（fluorescein，F(xiàn)L）、不良反應(yīng)情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型為半隨機(jī)對(duì)照或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或沒(méi)有明確交代試驗(yàn)類(lèi)型；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）個(gè)案報(bào)道、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、會(huì)議論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、專(zhuān)家意見(jiàn)以及無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；（4）不符合研究?jī)?nèi)容的文獻(xiàn)，或者有明顯數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、不全、無(wú)法從文獻(xiàn)中提取出有效的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的研究；（5）伴有其他疾病或者由其他疾病所致干眼。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、Pubmed、CBM、Embase、Cochrane 圖書(shū)館7 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文或英文，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2020 年2 月，檢索詞為“干眼癥”“干眼病”“角結(jié)膜干燥癥”“干燥性角結(jié)膜炎”“眼干燥癥”“dry eye”“xeroma”“xerophthalmia”“圍絕經(jīng)期”“絕經(jīng)期綜合征”“絕經(jīng)綜合征”“絕經(jīng)期”“圍絕經(jīng)期綜合征”“更年期”“更年期綜合征”“更年期綜合癥”“絕經(jīng)過(guò)渡期”“perimenopausal”“perimenopausalperiod”“perimenopause+perimenopause period”（為了避免遺漏文獻(xiàn)，沒(méi)有限定研究類(lèi)型）。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料。如遇分歧，則討論解決或交由第3 位研究者協(xié)助裁定。必要時(shí)可與文獻(xiàn)作者取得聯(lián)系，明確其研究的相關(guān)信息。首先將檢索到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入Note Express 軟件中進(jìn)行查重，其次進(jìn)行人工查重，再將可能合格或不確定的文獻(xiàn)納入后進(jìn)行全文閱讀，以明確需要納入的文獻(xiàn)，對(duì)最終納入的文獻(xiàn)單獨(dú)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，用EXCEL 2010 軟件設(shè)置數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括研究者、論文發(fā)表時(shí)間、研究類(lèi)型、基線情況、患者年齡及性別、治療組及對(duì)照組患者病例數(shù)、2 組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、有無(wú)脫落、有無(wú)基金支持等項(xiàng)目。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)估納入研究的方法學(xué)的質(zhì)量，根據(jù)每一條項(xiàng)目作出高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）、低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）及不清楚（unclear）判斷。評(píng)價(jià)條目主要包括[9]：（1）隨機(jī)方法的產(chǎn)生；（2）分配隱藏的實(shí)施；（3）盲法的實(shí)施(包括實(shí)施者、受試者的設(shè)盲與結(jié)局評(píng)估的設(shè)盲)；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）有無(wú)選擇性報(bào)告；（6）有無(wú)其他偏倚。各條目評(píng)估程度分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不確偏倚風(fēng)險(xiǎn)3 個(gè)等級(jí)，根據(jù)以上條目對(duì)納入文獻(xiàn)的具體情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。若2 人意見(jiàn)不統(tǒng)一，首先討論解決，若仍有分歧，由第三方加入討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Review Manager 5.3 軟件（Cochrane 協(xié)作網(wǎng)所提供）對(duì)最終所納入研究進(jìn)行Meta 分析，將所提取的全部數(shù)據(jù)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta 分析。二分類(lèi)變量指標(biāo)使用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)尺度；連續(xù)性變量使用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，同時(shí)計(jì)算95%CI（confidence interval，CI），并作出森林圖。納入研究成果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，若P＞0.1，I2≤50%時(shí)，提示存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值的合成分析；反之，若P≤0.1，I2＞50%時(shí)，提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值的合成分析，并作謹(jǐn)慎解釋。若P＜0.05，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Revman 5.3 軟件繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

按照規(guī)定的檢索詞，共計(jì)檢索出文獻(xiàn)377 篇，經(jīng)過(guò)排除重復(fù)文獻(xiàn)、查看題目和摘要不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入11 篇，全部是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

納入的11 篇文獻(xiàn)中，全部是中文文獻(xiàn)[10-20]。有1篇是學(xué)位論文[12]，來(lái)自北京中醫(yī)藥大學(xué)，其余均是期刊論文[10,13-20]。有2 篇文獻(xiàn)基線資料不詳[10,16]，6 篇文獻(xiàn)有基金支持[11,13-14,16,18,20]。

共納入研究者622 例，其中治療組（中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼）有312 例（50.16%），對(duì)照組310例（49.84%），試驗(yàn)平均樣本量為56.55%。治療組最大樣本量為40 例，最小樣本量為15 例；對(duì)照組最大樣本量為40 例[10-11]，最小樣本量為15 例[18]。有1 篇文獻(xiàn)報(bào)告有脫落病例[12]，脫落2 例（表1）。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)估各研究的質(zhì)量情況。具體評(píng)價(jià)結(jié)果如下：（1）隨機(jī)分配方法：有8 項(xiàng)研究明確提及“隨機(jī)數(shù)字表法”，有1 項(xiàng)研究提及“隨機(jī)對(duì)照研究”，有2 項(xiàng)研究?jī)H提及“隨機(jī)”；（2）所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（3）所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整和不存在選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)（圖2、3）。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 總有效率 共有4 項(xiàng)研究[10,12,15,20]分別報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期干眼的總有效率情況，共266 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，4 個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.59＞0.1，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.90，95%CI[2.49，9.64]，Z=4.60，P=0.000)，表明中西結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼總有效率優(yōu)于單純西醫(yī)治療組（圖4）。

表1 納入研究的基本特征

圖4 中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的總有效率Meta 分析

2.4.2 BUT 共有9 項(xiàng)研究[10-11,13-14,16-20]分別報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期干眼BUT 情況，共496 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，9 個(gè)研究之間存在異質(zhì)性（P=0.000，I2=100%＞50%），對(duì)其敏感性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源于陳茲滿(mǎn)2016[13]、謝睿2017[17]、楊雪艷2015[18]，可能因?yàn)槭軝z人群不同。剔除后再次合并效應(yīng)量，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，余下的6 篇文獻(xiàn)[10-11,14,16,19-20]存在異質(zhì)性（P=0.001，I2=76%＞50%）故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.46，95%CI[0,88，2.03]，Z=4.97，P=0.000)，研究結(jié)論沒(méi)有改變，故該研究結(jié)論比較穩(wěn)定，表明中西結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼延長(zhǎng)BUT 方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療組（圖5）。

圖5 中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的淚膜破裂時(shí)間Meta 分析

2.4.3 SIT 共有9 項(xiàng)研究[10-11,13-14,16-20]分別報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期SIT 情況，共496 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，9 個(gè)研究之間存在異質(zhì)性（P=0.000，I2=75%＞50%），對(duì)其敏感性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源于陳茲滿(mǎn)2016、謝睿2017、楊雪艷2015，可能因?yàn)槭軝z人群不同。剔除后再次合并效應(yīng)量，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，余下的6 篇文獻(xiàn)[10-11,14,16,19-20]不存異質(zhì)性（I2=0%＜50%，P=0.75＞0.1），采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.64，95%CI[1.34，1.94]，Z=10.74，P=0.000)，表明中西結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼增加淚液分泌量方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療組（圖6）。

圖6 中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的基礎(chǔ)淚液分泌量Meta 分析

2.4.4 FL 共有8 項(xiàng)研究[10-11,13-14,17-20]分別報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期FL 情況，共456例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，8 個(gè)研究之間存在異質(zhì)性（P=0.000，I2=96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.49，95%CI[-0.61，-0.38]，Z=8.63，P=0.000)，表明中西結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼改善FL方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療組（圖7）。

圖7 中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的角膜熒光素染色Meta 分析

2.4.5 主觀癥狀評(píng)分 共有4 項(xiàng)研究[10-11,19-20]分別報(bào)道了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期干眼的基礎(chǔ)淚液分泌量情況，共270 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，4 個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.17＞0.1，I2=41%），故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.16，95%CI [-1.66，-0.67]，Z=4.60，P=0.000)，表明中西結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼改善主觀癥狀方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療組（圖8）。

圖8 中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的主觀癥狀評(píng)分Meta 分析

2.4.6 安全性5 項(xiàng)研究顯示，無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)。而蔡文麗、黃晶晶、廖良、謝睿、張玉婷文中未提及不良反應(yīng)。張欽[19]報(bào)告了在觀察過(guò)程中，出現(xiàn)了4 例因?yàn)榉幍?～3 d 出現(xiàn)輕微胃部不適感，停藥后癥狀消除。

2.5 發(fā)表偏倚

對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的總有效率做發(fā)表偏倚分析，做出倒漏斗圖，分析后顯示，漏斗圖兩側(cè)對(duì)稱(chēng)性尚可，表示發(fā)表偏倚不明顯（圖9）。

圖9 總有效率漏斗圖分析

3 討論

干眼屬中醫(yī)“白澀癥”“神水將枯”等范疇。圍絕經(jīng)期女性，由于激素水平下降，卵巢功能逐漸退化而致內(nèi)分泌功能失調(diào)從而引起眼表的改變及干眼的發(fā)生[21]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期是由于腎氣衰少，天癸衰竭，陰陽(yáng)失去平衡導(dǎo)致臟腑功能的紊亂。《黃帝內(nèi)經(jīng)》[22]云：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”。肖秀林[23]研究認(rèn)為，激素代替療法對(duì)更年期婦女干眼有一定的改善作用，但由于性激素在干眼中的作用機(jī)制仍未十分清楚，劉建峰[24]、楊華[4]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素的使用存在一定的不良反應(yīng)。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼臨床效果明顯，受到臨床醫(yī)生的青睞[25-26]。

本研究針對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼臨床療效進(jìn)行Meta 分析，分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的總有效率、BUT、SIT、FL、整體癥狀評(píng)分均優(yōu)于單純的西醫(yī)手段。然而也存在一定的局限性：（1）所納入的11 篇文獻(xiàn)僅在中英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)偏倚；（2）納入研究的總樣本量少，且部分文獻(xiàn)提及“隨機(jī)”，尚不明確具體隨機(jī)方法，對(duì)于盲法和分配隱藏更是較少提及；（3）中西醫(yī)結(jié)合治療圍絕經(jīng)期干眼的安全性仍需要大樣本、多中心及高質(zhì)量的RCT 加以驗(yàn)證。

綜上研究，應(yīng)該開(kāi)展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)以提供更充分的證據(jù)，同時(shí)嚴(yán)格按照CONSORT 聲明進(jìn)行規(guī)范化報(bào)告，使文獻(xiàn)更科學(xué)、可信。