中青年視網(wǎng)膜靜脈阻塞危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

左志琴，周小青，沈志華,,3，陳煒然

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vascular occlusion，RVO）全球第二高發(fā)的視網(wǎng)膜血管疾病，常導(dǎo)致視力喪失，影響超過(guò)1600 萬(wàn)人。根據(jù)阻塞部位一般分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO) 和半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞（hemicentral retinal vein occlusion，HRVO）。研究[1]顯示年齡≤40 歲的RVO 致盲致死率高。在我國(guó)，中青年的RVO 患者的發(fā)病率和死亡率也很高，可能伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括中風(fēng)、失明和死亡，多與炎癥相關(guān)[2]，同時(shí)研究又表明中青年RVO 有其獨(dú)特的病因，40%～67%的中青年RVO 患者伴有系統(tǒng)性疾病[3]。本文就中青年RVO 患者危險(xiǎn)致病因素進(jìn)行分析。

1 中青年RVO 患者一般情況

1.1 年齡界定

多數(shù)研究沒(méi)有界定中青年患者年齡，但根據(jù)發(fā)病年齡分為三組進(jìn)行研究。如Hayreh SS[4]將患者按年齡分為45、45～65、＞65 歲三組。又有研究顯示CRVO 中有7.5%～19.8%的患者在50 歲以下。Rothman AL 等[5]將中青年患者年齡界定為50 歲，我國(guó)研究學(xué)者[6]將青年年齡界定為40 歲。由此可見，中青年患者年齡沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在18～50 歲之間。

1.2 臨床特點(diǎn)

RVO 全球約1640 萬(wàn)人發(fā)病，其中CRVO 約250 萬(wàn)，BRVO 約1390 萬(wàn)，總發(fā)病率為0.40%～2.2%[7]。調(diào)查研究[8]顯示，我國(guó)CRVO 的發(fā)病率為0.1%，BRVO 的發(fā)病率為1.3%，其中BRVO 的發(fā)病率遠(yuǎn)大于CRVO。單眼發(fā)病為本病特點(diǎn)。一般認(rèn)為右眼發(fā)病為多。但近年的報(bào)道多表明發(fā)病的眼別大致相當(dāng)，且本病男性發(fā)病率高于女性，如尼泊爾CRVO 患者中男性比女性更常見[9]。然而德國(guó)男人患RVO 是女人的1.7 倍[10]。

2 與全身因素相關(guān)的因素

2.1 全身血管性病變

2.1.1 高血壓病 研究報(bào)道中青年RVO 伴有高血壓病的發(fā)病率20%～49%不等，以往報(bào)道發(fā)病率偏低，50 歲以下的RVO 患者中23%有高血壓病，明顯低于老年性CRVO 患者（62%）。而Hayreh SS 等[4]的研究結(jié)果顯示中青年RVO 伴發(fā)高血壓病的發(fā)病率為43%，與老年性RVO 49%相差不大，Rothman AL 等[5]研究結(jié)果與之相近。然而，巴西[11]研究發(fā)現(xiàn)BRVO 患者中高血壓病患病率極高（92%），提示BRVO 的生理病理與高血壓病的變化密切相關(guān)。且24 h 持續(xù)的血壓高水平可能是BRVO 的額外危險(xiǎn)因素。Pesin N 等[12]認(rèn)為不受控制的高血壓是RVO 發(fā)展和玻璃體出血的已知危險(xiǎn)因素，許多患者可能患有隱匿性高血壓病，尤其是夜間血壓高。另外清晨血壓升高可能是視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的危險(xiǎn)因素之一[13]。

2.1.2 糖尿病 中青年RVO 伴發(fā)糖尿病發(fā)病率3%～34%不等，早期研究結(jié)果小于50 歲的中青年患者僅占3%～9%，明顯低于老年性RVO，但高于同年齡組一般人群中的糖尿病發(fā)生率。Rothman AL 等[5]研究結(jié)果與之相近為7%～21%，Hayreh SS 等[4]的研究結(jié)果顯示中青年RVO 伴發(fā)糖尿病發(fā)病率為33%，且RVO 伴有糖尿病預(yù)后更差。

2.1.3 其它全身血管性疾病 有多項(xiàng)研究報(bào)道膠原性血管病與CRVO 有關(guān)，其中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE)可誘發(fā)包括視網(wǎng)膜血管在內(nèi)的血管炎癥，并與發(fā)生RVO 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)[14]。霜枝樣血管炎[15]可能是繼發(fā)性視網(wǎng)膜靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，銀屑病[16]也是發(fā)生RVO 的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

另外，呼吸暫停綜合征[17-18]、子癇前期/子癇是RVO 的危險(xiǎn)因素[19]。此外，還需要特別注意的是長(zhǎng)期暴露在高海拔環(huán)境中也可能是CRVO 的一個(gè)危險(xiǎn)因素[20]。

2.2 血液異常

中青年雙眼患RVO（尤其是CRVO）在診斷上應(yīng)予重點(diǎn)考慮一些血液凝聚過(guò)高因素，如血管壁內(nèi)皮變化、血液成分改變、血液粘滯度增高等均與RVO 有關(guān)，還包括血小板功能異常、血小板因子聚集、抗凝血酶Ⅲ減少、冷沉纖維蛋白原血癥、β-凝血球蛋白異常等。如Yilmaz T 等[21]發(fā)現(xiàn)RVO 患者的血小板表現(xiàn)出高反應(yīng)性的形態(tài)學(xué)證據(jù)(更高的MPV、PDW 和PLCR)，且大的血小板比例的增加是發(fā)生RVO 的危險(xiǎn)因素。Consigli A 等[22]認(rèn)為在年輕、健康的患者中，自身免疫性高凝障礙往往是起因，同時(shí)提示抗磷脂IgM 抗體略有升高。Kuhli-Hattenbach C 等[23]研究顯示對(duì)于≤45 歲患者，有血栓形成傾向可能是RVO 發(fā)展因素。盡管如此，血栓和高凝狀態(tài)對(duì)RVO 爭(zhēng)論較大。最新研究[24]發(fā)現(xiàn)年輕CRVO 患者高凝狀態(tài)與晚期常見危險(xiǎn)因素?zé)o相關(guān)性。由于沒(méi)有任何患者在長(zhǎng)期隨訪中表現(xiàn)出進(jìn)一步凝血或任何異常血栓，因此血栓檢測(cè)試驗(yàn)的價(jià)值受到了質(zhì)疑。且Hayreh SS 等[4]認(rèn)為使用抗血小板聚集和抗凝劑對(duì)CRVO 視力沒(méi)有提高，也沒(méi)有明顯全身益處。另外，血液方面基因突變，如凝血因子V R506Q[25]和凝血酶原20210A[26]等因子突變也發(fā)揮一定作用。

RVO 可作為疾病發(fā)展過(guò)程中危險(xiǎn)信號(hào)，Hsieh TC 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生血液透析后出現(xiàn)RVO 患者中，死亡率和動(dòng)脈粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。Christiansen CB 等[28]發(fā)現(xiàn)RVO 可作為心房顫動(dòng)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素。且RVO 可以增加50～69 歲卒中發(fā)生率[29]。在我國(guó)年輕的CRVO 患者的發(fā)病率和死亡率也很高[2]，他們可能伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括中風(fēng)、失明和死亡。由此可見，中青年RVO 可作為腦血管病變的早期指標(biāo)[30]。

2.3 藥物源性因素

研究表明[31-34]一些藥物與RVO 發(fā)生有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道最多的是口服避孕藥和脫水利尿劑，并提出口服避孕藥有促進(jìn)血液高凝狀態(tài)的趨勢(shì)。Kirwan JF 等[31]研究結(jié)果支持了RVO 者禁用口服避孕藥的觀點(diǎn)。然而，因口服避孕藥而引起的RVO為數(shù)并不多，可能還與其它因素有關(guān)，建議對(duì)服用口服避孕藥的年輕婦女定期進(jìn)行體格檢查[32]。脫水劑和利尿劑可使血液濃縮，血液粘稠度增高，利尿劑在RVO 的發(fā)病中所起的作用需進(jìn)一步研究[33]。其它藥物如利培酮也可能是CRVO 的一個(gè)危險(xiǎn)因素[34]。

2.4 代謝異常

2.4.1 同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈硬化介入的重要危險(xiǎn)因素，也直接在局部機(jī)制中引起靜脈和動(dòng)脈閉塞[35]。研究結(jié)果表明在RVO 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中高同型半胱氨酸發(fā)揮一定作用。Tea S 等[36]在研究的凝血疾病中發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥似乎是60 歲以下患者CRVO 的危險(xiǎn)因素。相反，纖維蛋白溶解因子的多態(tài)性在這一人群中似乎沒(méi)有發(fā)揮作用。Pianka P 等[37]認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥是非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變 (nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)和CRAO 的危險(xiǎn)因素之一。除了高半胱氨酸外，與其一致[38]，低維生素B6 和低葉酸水平，可分別作為獨(dú)立RVO 危險(xiǎn)因素。不僅如此，高同型半胱氨酸血癥與RVO進(jìn)展有關(guān)[39]，并促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管發(fā)生和發(fā)展[40]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[41]高半胱氨酸血癥也與BRVO 相關(guān)，而非純合子MTHFR C677T 突變。說(shuō)明血漿同型胱氨酸水平的升高并非MTHFR C677T 突變純合子基因型患病率升高的結(jié)果。另有研究表明[42]同型半胱氨酸在青年人CRVO 中可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，通過(guò)增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)CRVO 的發(fā)生。因而，改善或降低同型半胱氨酸的水平可能會(huì)降低RVO 的發(fā)生[43]。不同人種研究結(jié)果也支持高同型半胱氨酸與RVO 發(fā)病密切相關(guān)。Narayanasamy A 等[44]發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥和低蛋氨酸應(yīng)激是印度人群CRVO 的危險(xiǎn)因素。在我國(guó)[45]，MTHFR C677T 突變與中國(guó)人群缺血性CRVO 高同型半胱氨酸血癥有關(guān)?？赡苡捎谕蛔儗?dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，并與CRVO 的發(fā)展有關(guān)[46]。

2.4.2 脂蛋白 Sofi F 等[47]認(rèn)為高脂蛋白a 水平是RVO 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Kuhli-Hattenbach C[48]再次證實(shí)脂蛋白a 水平升高是RVO 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并進(jìn)一步得出是＜60 歲RVO 患者體內(nèi)脂蛋白a 水平升高[49]。Marcucci R 等[50]發(fā)現(xiàn)活化蛋白C抵抗是CRVO 的危險(xiǎn)因素。RehakM 等[51]也建議對(duì)年輕人群進(jìn)行活化蛋白C 抵抗篩查。Holak HM 等[52]認(rèn)為蛋白S 缺陷是BRVO 風(fēng)險(xiǎn)因素。Koren-Michowitz M 等[53]認(rèn)為低蛋白Z 水平可能是另一個(gè)危險(xiǎn)因素。但Liu Q 等[24]認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)蛋白C、蛋白S，對(duì)年齡小于56 歲的中青年RVO 意義不太大。

3 與眼相關(guān)的因素

3.1 眼球解剖結(jié)構(gòu)異常

除短眼軸和動(dòng)靜脈交叉壓跡是RVO（尤其是BRVO）的眼球解剖學(xué)危險(xiǎn)因素外，較窄的視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑和中央靜脈直徑、視網(wǎng)膜血管口徑的減小可能是BRVO 的特征[54]。另外，視網(wǎng)膜血管的分布地形也是重要的危險(xiǎn)因素，其中顳上、顳下視網(wǎng)膜靜脈靠近黃斑中心凹者相比對(duì)照組較少罹患BRVO（P1，5%vs 33.3%），而顳上和顳下動(dòng)脈靠近黃斑中心凹者更易罹患BRVO（P2，46.7% vs 20%），而其他分布（P3 和P4）與對(duì)照組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且這種視網(wǎng)膜血管地形分布特征可以作為BRVO 的危險(xiǎn)因素之一[55]。

圖1 4 種視網(wǎng)膜血管的分布地形圖（引自O(shè)ztas Z，2017）[55]。P1 顳上和顳下視網(wǎng)膜靜脈均靠近黃斑中心凹；P2 顳上和顳下視網(wǎng)膜動(dòng)脈均靠近黃斑中心凹；P3 顳上視網(wǎng)膜靜脈和顳下視網(wǎng)膜動(dòng)脈靠近黃斑中心凹；P4 顳上視網(wǎng)膜動(dòng)脈和顳下視網(wǎng)膜靜脈靠近黃斑中心凹

3.2 青光眼

原發(fā)性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）不僅是RVO 的危險(xiǎn)因素，而且還影響RVO 預(yù)后，如Wittstr?m E 等[56]研究表明CRVO 患者中POAG 的存 在使視力惡化，是發(fā)展為缺血性CRVO 和繼發(fā)新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)的重要危險(xiǎn)因素。同時(shí)假性剝脫性青光眼和其他類型的青光眼也與RVO 密切相關(guān)[57-58]。Cǎlugǎru D 等[59]也證實(shí)RVO患者中高眼壓癥(ocular hypertention，OH)累積患病率的增加，在3 年的隨訪中，使用OH 藥物治療可以防止轉(zhuǎn)化為POAG，表明OH 是RVO 的危險(xiǎn)因素。此外，因年輕人RVO 有較高的眼壓可能，需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)眼壓和獲得患者詳細(xì)而準(zhǔn)確的病史以進(jìn)行甄別[60]。

3.3 視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞

視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞（retinal artery occlusion，RAO）和RVO有相似的病理表現(xiàn)，RVO 和RAO 可同時(shí)出現(xiàn)，相互影響使病情加重。然而臨床上，視網(wǎng)膜血管阻塞同時(shí)影響動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)是罕見的事件，這些患者常合并有系統(tǒng)性共病，如糖尿病、高血壓病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥[61]。另外，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎患者眼部可表現(xiàn)為部分和完全的眼動(dòng)脈阻塞伴有雙側(cè)CRVO[62]，腎病綜合征患者眼部也可表現(xiàn)為雙側(cè)CRVO合并CRAO[63]。

3.4 視網(wǎng)膜血管炎癥

炎癥是中青年視網(wǎng)膜靜脈阻塞重要的發(fā)病因素。究其原因，一方面因?yàn)槿砘蚓植垦装Y反應(yīng)引起視網(wǎng)膜靜脈回流受阻，導(dǎo)致RVO 發(fā)生；另一方面RVO 患者房水或者玻璃體液中檢測(cè)出炎癥因子，運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療病情受益。眼部血管炎癥性病變?nèi)缫暠P血管炎，發(fā)病年齡主要見于中青年，視盤血管炎II 型的臨床表現(xiàn)為CRVO。全身血管炎癥性如嗜酸性肺炎患者[64]、大動(dòng)脈炎患者[65]、炎癥性腸病患者[66]和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[22]、霜枝樣血管炎[23]等均可繼發(fā)RVO。Bynoe LA[67]發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯炎癥性病變的青年RVO 患者運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療視力提高，這與劉軍等[68]研究結(jié)果相同。研究證實(shí)無(wú)明顯炎癥性病變的RVO 患者房水[69]和玻璃體液[70]中檢測(cè)出炎癥因子如IL-6、IL-8 和ICAM-1 等。不僅如此，Hu Y[71]證實(shí)RVO 患者外周血中MMP-2、MMP-9,、TLR-2 和TLR-4 升高。由此可見，炎癥因素在RVO 發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

4 小結(jié)

中青年RVO 致病因素復(fù)雜多樣，主要與炎癥、高血壓病、糖尿病、高眼壓和青光眼等密切有關(guān)。親血栓性危險(xiǎn)因素在體內(nèi)的作用仍有爭(zhēng)議。使用抗凝血?jiǎng)┖脱“蹇咕奂瘎┻M(jìn)行治療會(huì)使患者出現(xiàn)CRVO，這也會(huì)對(duì)視力產(chǎn)生不利影響，但沒(méi)有任何證據(jù)表明其具有保護(hù)或有益作用。高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈硬化的重要危險(xiǎn)因素，也直接在局部機(jī)制中引起靜脈和動(dòng)脈閉塞。關(guān)于高同型半胱氨酸血癥在RVO 中的作用，文獻(xiàn)結(jié)論相互矛盾，分析原因是研究設(shè)計(jì)的不同。此外，吸煙會(huì)增加RVO 的風(fēng)險(xiǎn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位似乎也是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。因此RVO 致病因素復(fù)雜多樣，且RVO 與腦、心血管等重要疾病有關(guān)，并可作為腦血管病變的早期指標(biāo)，需要全面和合理的設(shè)計(jì)，并進(jìn)行大樣本、多中心的研究，得出準(zhǔn)確的結(jié)論，以指導(dǎo)臨床。