祛積通絡(luò)方聯(lián)合抗VEGF藥物對黃斑微血管損傷修復(fù)的療效觀察

郝曉鳳，謝立科，胥靜，李曉宇，金琪，孫梅，王詩惠，李萱，羅傑

視網(wǎng)膜靜脈阻塞疾?。╮etinal vein occlusion，RVO）是指視網(wǎng)膜靜脈急性血流梗阻，為僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的第二大致盲性視網(wǎng)膜血管性疾病[1]。中醫(yī)屬“絡(luò)損暴盲”“血證”范疇[2]。臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈高度擴(kuò)張伴出血、水腫、滲出或缺血。根據(jù)阻塞部位不同分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，根據(jù)灌注程度又分為缺血型和非缺血型[3]。RVO 繼發(fā)黃斑水腫（macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME）是患者視力損傷或致盲的主要原因[4]。黃斑區(qū)毛細(xì)血管功能正?？梢詭椭宄齺碜砸暰W(wǎng)膜的間質(zhì)液，而黃斑微血管功能障礙可以引起黃斑水腫，從而導(dǎo)致視功能嚴(yán)重受損[5]。因此，修復(fù)RVO 黃斑區(qū)微血管的損害，是阻斷病情發(fā)展、保護(hù)有效視力的根本環(huán)節(jié)。2019 年新的歐洲RVO 診療指南仍將抗VEGF 作為RVO-ME 的一線療法[6]，但水腫反復(fù)發(fā)作，重復(fù)注射費(fèi)用高，長期注射也可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）萎縮[6]；出現(xiàn)缺血或新生血管生成時，需聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(二線療法)；抗VEGF 效果不佳或近期發(fā)生過重大心血管事件的患者，可選地塞米松緩釋劑玻璃體腔內(nèi)注射，但仍需重復(fù)注射，并有白內(nèi)障和青光眼風(fēng)險[6]。因此，如何發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢，中西結(jié)合，標(biāo)本兼治是值得研究的課題。本研究旨在觀察中藥祛積通絡(luò)方聯(lián)合抗VEGF 藥物治療非缺血型BRVO-ME 的作用,尤其對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微血管損傷的作用，以期彌補(bǔ)單純使用抗VEGF 藥物治療的不足，提高臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月—2019 年6 月期間來自中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院眼五病區(qū)的非缺血型BRVOME 患者100 例（100 眼），且病程小于4 周，雙眼發(fā)病均符合標(biāo)準(zhǔn)者統(tǒng)一納入右眼。中醫(yī)辨證為痰瘀互結(jié)兼水濕內(nèi)停者。隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，每組各50 例（50 眼）。對照組有男26 例（26 眼）、女24 例（24 眼），年齡41～72 歲，平均（58.83±12.43）歲；試驗(yàn)組有男27 例（27 眼）、女23 例（23 眼），年齡40～74 歲，平均（57.09±14.35）歲。兩組資料比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均由同一醫(yī)師進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射，治療前均進(jìn)行充分的治療告知。本研究已經(jīng)過中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院倫理委員會審核通過。隨訪6 個月，平均隨訪183 d。研究結(jié)束時，共有6 例（6 眼）脫落(試驗(yàn)組2 例，對照組4 例)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）主要癥狀及體征，視力不同程度下降或眼前遮擋，單眼發(fā)??；（2）眼底檢查，1 個象限視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張，沿病變靜脈區(qū)有視網(wǎng)膜出血、滲出及水腫等，可伴有視乳頭水腫充血、邊緣模糊；（3）眼底熒光血管造影，可見靜脈充盈時間延遲，病變區(qū)熒光滲漏，毛細(xì)血管迂曲擴(kuò)張，出血遮蔽，可出現(xiàn)少量或無毛細(xì)血管無灌注區(qū)。黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn):光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）顯示黃斑中心厚度（central retinal thickness，CRT）≥280 μm。

中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)[8]：痰瘀互結(jié)兼水濕內(nèi)停，表現(xiàn)為眩暈頭重、胸腹悶脹，舌暗紅，苔膩滑，脈弦澀。視力減退，視物變形，反復(fù)發(fā)作，眼底表現(xiàn)為出血、水腫、滲出等為常見癥的證候。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，且伴有黃斑水腫的患者（CRT≥280 μm ）；（2）符合中醫(yī)證候痰瘀互結(jié)兼水濕內(nèi)停證辨證標(biāo)準(zhǔn)者；（3）初次發(fā)病，病程在4 周以內(nèi)的患者(含4 周）；（4）年齡在40～75 歲。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[9]（1）伴有角膜混濁、角膜散光等對視力有影響的眼部疾病者；（2）既往有眼部手術(shù)史、外傷史及前房淺、房角窄者；（3）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）過敏體質(zhì)患者；（6）曾經(jīng)或正在參加類似的臨床試驗(yàn)者。

1.3 治療方法

對照組：抗VEGF 玻璃體腔注射（四川康弘康柏西普眼用注射液，批號：201801b02）；患眼術(shù)前1 d常規(guī)左氧氟沙星眼液抗炎，手術(shù)在無菌手術(shù)室表麻下行玻璃體腔內(nèi)注藥（距角膜緣3.5～4 mm 處垂直眼球中心進(jìn)針，緩慢推注藥物0.05 ml 康柏西普眼用注射液）。注射次數(shù)為1+按需治療（pro re nata,prn）方式。抗VEGF 藥物prn 指征[9]：與前次隨訪結(jié)果比較符合下列任意一項(xiàng)：（1）糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究（early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS）視力表提示視力下降≥5 個字母同時光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCTA）顯示黃斑積液；（2）OCT 在6 個方向掃描中任何一條顯示中央視網(wǎng)膜厚度增加＞100 μm；（3）出現(xiàn)新的黃斑出血；（4）OCT 顯示上個月注射后持續(xù)不退的積液；（5）OCT 檢查發(fā)現(xiàn)任何變化提示復(fù)發(fā)黃斑積液。

試驗(yàn)組：祛積通絡(luò)方+抗VEGF 玻璃體腔注射（康柏西普眼用注射液1+prn）。祛積通絡(luò)方由血府逐瘀湯合二陳湯加減而成，基本組成如下：桃仁10 g、紅花5 g、生地黃20 g、當(dāng)歸10 g、雞內(nèi)金10 g、法半夏10 g、陳皮8 g、茯苓15 g、三七粉3 g、防風(fēng)5 g。由中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院藥學(xué)部提供。祛積通絡(luò)方每日1 劑，分2 次溫服，口服6 個月，觀察6 個月?？筕EGF 用藥及方法同對照組。

1.4 療效指標(biāo)

1.4.1 視力 本研究選用ETDRS 視力表檢測視力[11]。被測試者于4 m 處，從第1 行第1 個字母開始，逐字閱讀，直到某1 行連續(xù)3 個字母認(rèn)錯，當(dāng)被測試者對字母不確定時，可以猜測，但只有1 次機(jī)會且不可更改，將答對字母圈起來，其得分是被測試者能正確讀出來的全部字母數(shù)。

1.4.2 OCTA 觀察指標(biāo)（1）淺層毛細(xì)血管叢密度（density of superficial capillary plexus，D-SCP）；（2）深層毛細(xì)血管叢密度（density of deep capillary plexus，D-DCP）；（3）中央凹無血管區(qū)（foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）面積。方法：通過OCTA 儀器（美國Optovue公司，型號：量化1.0）掃描以中央凹為中心的3×3mm（9mm2）區(qū)域，定量評估SCP、DCP 中的微血管變化，分別由淺層毛細(xì)血管叢密度（D-SCP）、深層毛細(xì)血管叢密度（D-DCP）以及FAZ 面積表示。所有患者均使用0.25%復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，點(diǎn)眼30min 后接受OCTA檢查，患者取坐位，下頜置于頜托架，額部緊貼額托，調(diào)整眼部位置，被檢眼注視鏡頭內(nèi)綠色的內(nèi)固視燈，由同一檢查者在安靜環(huán)境中分別對雙眼進(jìn)行檢查。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參考?xì)W洲視網(wǎng)膜疾病學(xué)會RVO 臨床指南[6]，（1）治愈：視力正常，或恢復(fù)至發(fā)病前視力，眼底出血基本吸收，OCTA 檢查各項(xiàng)指標(biāo)正常。（2）顯效：視力或矯正視力增加20 個字母或以上，D-SCP、D-DCP、FAZ 較初診時增加≥25%，眼底出血大部分吸收（1/2～2/3），OCTA 檢查各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善。（3）有效：視力或矯正視力增加10 個字母或以上，D-SCP、D-DCP、FAZ 較初診時增加＜25%，且≥10%，眼底出血部分吸收（1/3～1/2），OCTA 檢查各項(xiàng)指標(biāo)有所改善。（4）無效：視力無變化或減退，D-SCP、D-DCP、FAZ 維持原狀或繼續(xù)加重，視網(wǎng)膜出血未吸收或增多，OCTA 檢查各項(xiàng)指標(biāo)較前變差，出現(xiàn)新生血管性青光眼等并發(fā)癥。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.3 統(tǒng)計(jì)軟件分析，采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組隨機(jī)分配。數(shù)據(jù)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)量資料比較用成組及配對t 檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)性分析用于研究視力與血流密度間的關(guān)系，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視力

2 組患者ETDRS 視力字母數(shù)在治療后1、3、6個月均比治療前增加，組內(nèi)比較，對照組：t1個月=9.996,P1個月=0.000;t3個月=2.486,P3個月=0.017;t6個月=14.491,P6個月=0.000。試驗(yàn)組：t1個月=11.119,P1個月=0.000;t3個月=15.086,P3個月=0.004;t6個月=17.600,P6個月=0.000，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 組間比較，治療后1 個月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3 個月和6 個月，t3個月=3.224,P3個月=0.002;t6個月=4.567,P6個月=0.000，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 2 組治療前后ETDRS 視力變化（）

表1 2 組治療前后ETDRS 視力變化（）

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05；# 2 組間同時間段比較，P＜0.05

2.2 淺層毛細(xì)血管叢密度（D-SCP）

2 組患者D-SCP 在治療后1、3、6 個月均比治療前增加，組內(nèi)比較，對照組：t1個月=3.142,P1個月=0.003;t3個月=9.665,P3個月=0.000;t6個月=12.954,P6個月=0.000；試驗(yàn)組：t1個月=5.533,P1個月=0.012;t3個月=13.478,P3個月=0.000;t6個月=18.964,P6個月=0.000，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 組間比較，治療后1、3、6 個月，t1個月=2.498,P1個月=0.014;t3個月=2.063,P3個月=0.042;t6個月=2.781,P6個月=0.007，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 2 組治療前后D-SCP 變化()

表2 2 組治療前后D-SCP 變化()

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05；#2 組間同時間段比較，P＜0.05

2.3 深層毛細(xì)血管叢密度（D-DCP）

組內(nèi)比較，對照組：D-DCP 在治療后1、3、6 個月比治療前增加，t1個月=2.206,P1個月=0.032;t3個月=9.716,P3個月=0.000;t6個月=13.471,P6個月=0.000；試驗(yàn)組：患者D-DCP 在治療后1、3、6 個月均比治療前增加，t1個月=11.785,P1個月=0.007;t3個月=14.285,P3個月=0.000;t6個月=29.189,P6個月=0.000，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組間比較，治療后1、3、6 個月，t1個月=5.934,P1個月=0.000;t3個月=2.852,P3個月=0.005;t6個月=9.957,P6個月=0.001，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 2 組治療前后D-DCP 變化()

表3 2 組治療前后D-DCP 變化()

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05；# 2 組間同時間段比較，P＜0.05

2.4 中央凹無血管區(qū)（FAZ）面積

組內(nèi)比較，對照組：患者淺層毛細(xì)血管平均FAZ面積在治療后1 個月與治療前比較無差別（P＞0.05），治療后3、6 個月比治療前減少，t3個月=2.466,P3個月=0.017;t6個月=3.083,P6個月=0.004；試驗(yàn)組：患者淺層毛細(xì)血管平均FAZ 面積在治療后1 個月與治療前比較無差別（P＞0.05），治療后3、6 個月均比治療前減少，t3個月=6.351,P3個月=0.000;t6個月=8.083,P6個月=0.000，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組間比較，治療后1 個月2 組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3、6 個月，t3個月=2.005,P3個月=0.048;t6個月=2.673,P6個月=0.009，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

2.5 相關(guān)性分析

表4 2 組治療前后FAZ 面積變化()

表4 2 組治療前后FAZ 面積變化()

注：* 同組治療前后比較，P＜0.05；# 2 組間同時間段比較，P＜0.05

視網(wǎng)膜黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管血流密度D-SCP 和深層毛細(xì)血管密度D-DCP 與ETDRS 視力字母數(shù)呈顯著正相關(guān)（rSCP=0.695，P=0.010；rDCP=0.863，P=0.001），D-SCP 和D-DCP 越大，ETDRS 視力字母數(shù)增加越多,特別是D-DCP 是與ETDRS 視力字母數(shù)最顯著相關(guān)的參數(shù)（圖1）。而FAZ 與ETDRS 視力字母數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.583，P=0.040），F(xiàn)AZ 面積越小，ETDRS視力字母數(shù)增加越多。

圖1 黃斑區(qū)深層毛細(xì)血管血流密度(D-DCP)與ETDRS 視力相關(guān)性

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫，目前多認(rèn)為是視網(wǎng)膜循環(huán)障礙引起視網(wǎng)膜缺血、缺氧導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障功能受損所致[12]，血－視網(wǎng)膜屏障功能的破壞主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密性的破壞、黃斑區(qū)玻璃體對視網(wǎng)膜的牽拉、視網(wǎng)膜產(chǎn)生的血管通透性因子分泌進(jìn)入玻璃體腔[12]。隨著血管通透性增加，水、蛋白質(zhì)等大分子滲漏，細(xì)胞因子如VEGF、IL-6 等釋放，形成惡性循環(huán)[13-14]，引發(fā)視網(wǎng)膜組織水腫，累及黃斑時，形成黃斑水腫。近年來研究發(fā)現(xiàn)RVOME 及視網(wǎng)膜缺血的嚴(yán)重程度與黃斑區(qū)微血管損傷程度密切相關(guān)[15]。黃斑區(qū)毛細(xì)血管功能正?？梢詭椭宄齺碜砸暰W(wǎng)膜的間質(zhì)液，而黃斑微血管功能障礙可以引起黃斑水腫，從而導(dǎo)致視功能嚴(yán)重受損[5]。

水腫在《金匱要略》[16]中歸為“水氣病”，闡明水腫是由氣化功能失常，脈絡(luò)瘀阻，使津液停于脈外而成“水腫”。脈絡(luò)末端是津血互換的場所，津血同源，津液行于脈內(nèi)而成血液，血液滲于脈外則為津液，當(dāng)氣化不利或脈絡(luò)瘀阻時，過多的血液易在“脈絡(luò)纏絆之處”溢于脈外而發(fā)水腫；仲景認(rèn)為瘀血內(nèi)阻是導(dǎo)致水腫的主要病因，提出“血不利而為水”之說。清代唐容川在《血證論》[17]中指出：“瘀血化水，易發(fā)水腫”。葉天士云[18]：“氣血推行不利，血絡(luò)之中，必有瘀凝，故致病氣纏綿不去”；又云：“久發(fā)、頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉”。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為本病因?yàn)樗疂穹e聚，聚久成痰，濕濁日久不化，上犯目系使得目昏而視直為曲矣。黃斑位于瞳神，其色黃居中，臟腑辨證責(zé)之于脾?！捌⒅鹘y(tǒng)血，脾主運(yùn)化”，脾之健運(yùn)與否關(guān)乎血行是否通暢，精津水液是否輸布通達(dá)，故黃斑水腫的發(fā)生多因脾失健運(yùn)。絡(luò)損暴盲出現(xiàn)血絡(luò)阻塞，血行不暢，溢于脈外，繼之出現(xiàn)瞳神內(nèi)水液運(yùn)化失于暢達(dá)，使得濕濁日久不化聚于眼底[19]。因此，RVO 合并黃斑水腫可以因?yàn)槊}絡(luò)瘀阻、血溢脈外而出血，瘀血內(nèi)停、津行不暢、水濕積聚而致視物模糊、視力下降或視物變形等。魏偉認(rèn)為，黃斑病變與脾密切相關(guān)，黃斑疾病的辨證應(yīng)從脾入手[19]，并總結(jié)RVO-ME 的病機(jī)為脈絡(luò)瘀阻，脾失健運(yùn)，治療以活血祛瘀，健脾利水為主線。彭清華[2]主張活血利水治療RVO 黃斑水腫。然而，大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單純利水滲濕活血祛瘀，對于出血性眼病并發(fā)反復(fù)發(fā)作的難治性黃斑水腫效果并不理想。

謝立科[20]認(rèn)為本病病理因素為瘀血、水濕、痰濁與氣滯往往混合存在，這些共存一體、相互纏綿的病理狀態(tài)統(tǒng)稱之為“絡(luò)脈之積”，并概括RVO 病機(jī)為“絡(luò)損積阻”，本病肝氣郁滯、氣血上逆，血不循經(jīng)而外溢，勞瞻竭視，陰血暗耗，心血不足，無以化氣，脾氣虛弱，聚濕生痰，血失統(tǒng)攝，血溢脈外。氣滯、絡(luò)傷加重絡(luò)中瘀阻，瘀血日久難消，進(jìn)一步加重眼絡(luò)損傷，因此眼底出血、水腫、滲出抑或新生血管等脈絡(luò)損傷即是RVO 的主要臨床癥狀[21]。BRVO 病程漫長，“久病入絡(luò)”，其結(jié)果不僅瘀滯難除，還可因干血內(nèi)阻，絡(luò)虛不能榮養(yǎng)，造成絡(luò)脈自身損傷，臟腑之氣難達(dá)病所，成為RVO 合并黃斑水腫頑固難除、預(yù)后差的原因。針對這一病機(jī)，自擬祛積通絡(luò)方，方中桃仁、半夏為君，活血祛痰；紅花、三七、茯苓為臣，助君藥活血祛痰，通絡(luò)明目，目為五臟精血所滋；當(dāng)歸、生地黃滋陰養(yǎng)血和血，以培補(bǔ)精血之源且無呆滯之弊，陳皮有理氣之功，既助血行，亦利痰化，雞內(nèi)金消散諸般積滯，《本草逢原》謂其治眼目翳障，俱為佐藥；防風(fēng)引諸藥上行，且能疏風(fēng)散邪，以助明目，為佐使之用；諸藥合用，共奏理氣、化痰、祛瘀、通絡(luò)之效[21]。本研究運(yùn)用“祛積通絡(luò)”方聯(lián)合抗VEGF 治療對黃斑微血管修復(fù)作用進(jìn)行了觀察，以期發(fā)揮中西結(jié)合的最佳優(yōu)勢。

課題通過OCTA 掃描以中央凹為中心的3×3 mm（9 mm2）區(qū)域，定量評估非缺血型BRVO-ME 中淺層毛細(xì)血管叢(SCP)、深層毛細(xì)血管叢（DCP）中的微血管變化，以及中央凹無血管區(qū)（FAZ）面積，發(fā)現(xiàn)祛積通絡(luò)法聯(lián)合抗VEGF 治療BRVO-ME，在增加ETDRS 視力字母數(shù)、增加D-SCP 和D-DCP、減少FAZ面積上均優(yōu)于單純抗VEGF 組，且視網(wǎng)膜黃斑區(qū)SCP 和DCP 中更好的血管灌注與ETDRS 視力字母數(shù)顯著正相關(guān)，而FAZ 與ETDRS 視力字母數(shù)呈負(fù)相關(guān)，D-SCP 和D-DCP 越大，ETDRS 視力字母數(shù)增加越多,FAZ 面積越小，ETDRS 字母數(shù)增加越多，表明黃斑區(qū)SCP 和DCP 中更好的血管灌注與ETDRS視力字母數(shù)顯著相關(guān)。其中值得注意的是，DCP 中的血流密度是與ETDRS 視力字母數(shù)最顯著相關(guān)的參數(shù)（r=0.863，P=0.001）。因此，保持視網(wǎng)膜灌注，特別是在DCP 中，對于BRVO 中更好的視功能來說似乎是至關(guān)重要的。本研究通過中西醫(yī)聯(lián)合治療，提高了臨床療效，祛積通絡(luò)方聯(lián)合抗VEGF 治療非缺血型BRVO-ME,可明顯改善黃斑微血管血流灌注，對修復(fù)微血管損傷作用明顯,有助于提高視功能。本法可為臨床治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫開辟新的思路。