沙利度胺輔助治療對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者血管生成、炎性反應(yīng)和預(yù)后的影響

王偉偉，劉盼盼，梁冉

山東省立第三醫(yī)院1全科醫(yī)學(xué)科，2南村社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，濟(jì)南 250031

結(jié)腸癌是指位于結(jié)腸的惡性腫瘤，主要類型包括腺癌、黏液腺癌、未分化癌等，患者早期通常無明顯癥狀，中晚期常表現(xiàn)為腹脹、消化不良、黏液便或黏液膿血便等。結(jié)腸癌進(jìn)展至晚期易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，是指腫瘤細(xì)胞通過血管、淋巴等途徑轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦、骨等其他部位，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療一般通過放化療維持，但部分患者存在放療抵抗，影響放療療效，因此，尋找合適的放療輔助藥物在臨床上有重大意義。有研究結(jié)果表明，沙利度胺為谷氨酸衍生物，具有一定的抗腫瘤作用，且具有抗血管生成特性，能夠提高機(jī)體免疫力，與放療聯(lián)合可能會發(fā)揮協(xié)同增效作用。本研究旨在探討沙利度胺輔助治療對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月至2015年1月山東省立第三醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《NCCN結(jié)腸癌臨床診療指南解讀》中關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過放化療治療；②合并肝腎等重大器官功能障礙；③合并精神、認(rèn)知功能障礙；④合并凝血功能障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入112例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，依據(jù)治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組56例，對照組患者給予單純放療治療，觀察組患者給予沙利度胺輔助放療治療。對照組中男33例，女23例；年齡41～70歲，平均（52.63±5.15）歲；分化程度：高分化14例，中分化19例，低分化23例；臨床分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期35例。觀察組中男32例，女24例；年齡40～72歲，平均（52.58±5.27）歲；分化程度：高分化13例，中分化18例，低分化25例；臨床分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期36例。兩組患者性別、年齡和臨床分期等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予單純放療治療：在CT定位下給予三維適形放療，分別對原發(fā)腫瘤、腫瘤外層進(jìn)行5、10 mm厚層的連續(xù)掃描，上下各掃描10層；采用6MV X線進(jìn)行照射，間隔1天，選擇6個共面及非共面進(jìn)行照射，持續(xù)治療7次，總劑量40 Gy，共治療14天。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以沙利度胺口服治療：放療前7天，沙利度胺劑量每次100 mg，每天2次，若無嚴(yán)重不良反應(yīng)，沙利度胺劑量增加至每次100 mg，每天4次。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積較治療前減小≥50%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積較治療前減?。?0%或增加＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積較治療前增加≥25%，或出現(xiàn)新的病灶?？偩徑饴剩?）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，比較兩組患者血管生成相關(guān)指標(biāo)，包括血管內(nèi)皮生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、微血管密度（microvascular density，MVD）。③治療前后，比較兩組患者炎性因子指標(biāo)，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10。④比較兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、惡心、嗜睡、嘔吐。⑤兩組患者出院后，采用電話的形式對兩組患者進(jìn)行為期5年的隨訪，以死亡或隨訪期滿為隨訪終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總緩解率為60.71%（34/56），明顯高于對照組患者的33.93%（19/56），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=8.059，P=0.005）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血管生成相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血管生成相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3 炎性因子指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者 TNF-α、IL-6、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者炎性因子指標(biāo)的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%（4/56），低于對照組患者的21.43%（12/56），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=4.667，P=0.031）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.5 生存情況的比較

隨訪5年，觀察組患者生存率為61.08%，高于對照組患者的36.87%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=6.04，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=56）和對照組（n=56）轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的生存曲線

3 討論

結(jié)腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于40～50歲的中老年男性，且發(fā)病率及病死率均較高，由于人們飲食越來越豐富，結(jié)腸癌發(fā)病率呈上升趨勢，已經(jīng)成為威脅中國居民生命健康的主要疾病之一。結(jié)腸癌患者進(jìn)展至中晚期，常會出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞通過血管、淋巴等途徑轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦、骨等其他部位，也是結(jié)腸癌惡化的特征。

針對轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，手術(shù)已經(jīng)沒有實(shí)際意義，因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的并發(fā)癥有可能加速患者身體的衰敗。臨床一般采用輔助放療、化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，能夠在一定程度上延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量，但也會影響患者的免疫功能，且由于部分患者存在放療抵抗，可能影響治療效果，因此，尋求合適的藥物輔助放療非常重要。沙利度胺為谷氨酸衍生物，不僅能夠抑制腫瘤新生血管生成，減少整合素亞基的合成，控制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞惡變，還具有調(diào)節(jié)免疫功能、減輕炎性反應(yīng)的作用。結(jié)腸癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移依賴新生血管提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來維持。血清VEGF為血管內(nèi)皮生長因子，也是促血管生長因子，能夠在特異性受體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號級聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移。血清bFGF是堿性成纖維細(xì)胞生長因子，能促進(jìn)中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)刺激纖溶酶原激活物及膠原酶活性，能夠促進(jìn)血管生長，刺激細(xì)胞增殖、遷移。MVD能夠通過免疫組化法對腫瘤血管進(jìn)行定量分析，能夠準(zhǔn)確評估腫瘤血管生成情況，作為腫瘤血管生成的判斷指標(biāo)。若腫瘤細(xì)胞中VEGF、bFGF、MVD高表達(dá)，表示腫瘤新生血管生成，有利于腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。沙利度胺能夠阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移，下調(diào)VEGF、bFGF的表達(dá)，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞粘連，抑制腫瘤新生血管生成及細(xì)胞增殖。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總緩解率為60.71%，高于對照組患者的33.93%；治療后，兩組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組。表明沙利度胺輔助治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，通過抑制血管生成提高抗腫瘤效果，與金靈莉等的研究結(jié)果一致。

結(jié)腸癌的發(fā)生與多種細(xì)胞因子有關(guān)，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者在多種條件刺激下，可促使炎性因子激活、分泌、釋放，發(fā)生炎性反應(yīng)。TNF-α由活化的單核-巨噬細(xì)胞及其他多種細(xì)胞產(chǎn)生，參與調(diào)控炎性反應(yīng)。IL-6能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長分化，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)的作用。IL-10是由輔助性T（helper T，Th）細(xì)胞家族成員Th2細(xì)胞分泌的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，其水平升高會增強(qiáng)負(fù)性調(diào)節(jié)功能，不利于機(jī)體平衡。轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者體內(nèi)血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均呈高表達(dá)，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹、消化不良、黏液便等癥狀，并引起疼痛。沙利度胺能夠通過抑制結(jié)腸黏膜、腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達(dá)，抑制TNF-α的轉(zhuǎn)錄；還能夠通過促進(jìn)TNF-α mRNA的降解，直接抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α；此外，TNF-α還可與α1-酸性糖蛋白特異性結(jié)合加強(qiáng)拮抗TNF-α的作用。沙利度胺能夠作用于Th1、Th2，抑制人外周血單核細(xì)胞合成γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ），下調(diào)TNF-α、IL-6、IL-10 mRNA的表達(dá)；從而發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組；觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%，低于對照組患者的21.43%，5年生存率為61.08%，高于對照組患者的36.87%。表明沙利度胺輔助治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，能夠減輕患者的炎性反應(yīng)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高生存率，與劉濤等的研究結(jié)果相符。

綜上所述，沙利度胺輔助治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，能夠通過抑制血管生成、減輕炎性反應(yīng)來提高抗腫瘤效果，可提高患者的生存率且安全性較高。