新輔助化療在中晚期宮頸癌中的應(yīng)用進展△

韋蒙專，陳紹俊，黃海欣

柳州市工人醫(yī)院/廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

宮頸癌是全球女性常見惡性腫瘤之一，2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）對全球 185個國家36種惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率的估計數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌的發(fā)病率和病死率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的第二位，每年新發(fā)病例約60萬例，病死34萬例。宮頸癌發(fā)病主要與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染、免疫抑制（特別是人免疫缺陷病毒感染）、性生活紊亂、口服避孕藥等有關(guān)。近年來，隨著經(jīng)濟水平、醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，且持續(xù)高危型HPV感染風險降低，宮頸癌發(fā)病率和病死率稍有下降，但部分經(jīng)濟發(fā)展不平衡的地區(qū)缺乏有效的宮頸癌篩查手段，部分宮頸癌患者未能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，且宮頸癌早期癥狀不明顯，潛伏期長，多數(shù)患者就診時已處于中晚期，中晚期宮頸癌患者的5年生存率較低，Ⅲ期及以上患者的5年生存率僅為40%～50%，局勢不容樂觀。中晚期宮頸癌嚴重威脅女性身心健康，加重社會及家庭經(jīng)濟壓力，如何進一步提升中晚期宮頸癌的治療效果仍是臨床面臨的困難和挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)觀點認為，手術(shù)和放療是中晚期宮頸癌的主要治療方式，但治療效果有限。由于宮頸癌對化療的敏感性較高，化療聯(lián)合放療或手術(shù)成為主要的治療方式。新輔助化療指放療或手術(shù)前先行2～3個周期的化療。新輔助化療理論優(yōu)勢在于，可縮小宮頸癌的腫瘤體積，提高手術(shù)切除率，減少放療乏氧細胞，消除亞臨床遷移灶，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有望進一步提升中晚期宮頸癌患者的局部控制率，從而改善預后。隨著化療藥物的不斷研制，宮頸癌的臨床治療方案不斷改進，新輔助化療在宮頸癌中的應(yīng)用也越來越廣泛，但新輔助化療的療效及安全性仍存在爭議，部分學者認為，新輔助化療可延長患者的治療周期，若患者對新輔助化療不敏感，有可能會錯過最佳的治療時間，延誤后續(xù)治療；新輔助化療在降低臨床分期的同時也會影響臨床醫(yī)師對患者分期的判斷，導致后續(xù)治療劑量或強度不足，從而影響患者的預后，不能改善療效。目前，關(guān)于新輔助化療在中晚期宮頸癌手術(shù)前或放療前的應(yīng)用，美國國家癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南均未做明確推薦。本文就新輔助化療在中晚期宮頸癌手術(shù)及放化療前的現(xiàn)狀及研究進展進行綜述。

1 新輔助化療的作用機制

放療或手術(shù)前先行2～3個周期的化療即為新輔助化療，又稱誘導化療。多項研究顯示，新輔助化療能夠縮小腫瘤體積、改善腫瘤負荷、降低術(shù)中出血量、提高手術(shù)切除率，新輔助化療還能減少亞臨床轉(zhuǎn)移病灶及術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險、降低復發(fā)風險，從而改善患者的預后；此外，新輔助化療還可減少乏氧細胞數(shù)量，提升腫瘤細胞對放療的敏感性；客觀評估腫瘤對化療的反應(yīng)，可為后續(xù)治療提供選擇依據(jù)。越早控制病情，可選擇的治療方法越多，特別是對有生育要求、需要保留生育功能的年輕患者來講。

2 新輔助化療方案及周期數(shù)

鉑類為宮頸癌新輔助化療的基礎(chǔ)化療藥物，包括順鉑、卡鉑、奈達鉑等，可單獨或與紫杉醇、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、長春新堿、表柔比星、伊立替康、貝伐珠單抗、塞來昔布等聯(lián)合應(yīng)用。依據(jù)藥物的不同作用機制及靶點，新輔助方案多以鉑類為基礎(chǔ)，且聯(lián)合化療的效果優(yōu)于單藥化療。目前，鉑類+紫杉醇類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床宮頸癌的治療，但何種化療方案最優(yōu)尚無定論，因此，臨床醫(yī)師在選擇化療方案時，既要保證療效也應(yīng)盡量選擇安全性高的藥物。研究發(fā)現(xiàn)，與順鉑+長春新堿相比，順鉑+紫杉醇應(yīng)用于中晚期宮頸癌的新輔助化療中，可明顯提高患者的5年總生存率（96.75% vs 70.09%）及5年無病生存率（90.55% vs 71.70%），表明順鉑+紫杉醇可有效提高患者的生存率。Lorusso等回顧研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑+紫杉醇的療效與順鉑+紫杉醇相當，且毒性更低。還有研究發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者接受卡鉑+紫杉醇新輔助化療后，臨床緩解率達78.3%，血液毒性是常見的不良反應(yīng)，且患者均可耐受，均順利完成治療，表明卡鉑+紫杉醇療效顯著，安全性好，可作為順鉑+紫杉醇治療中晚期宮頸癌的有效替代方案。

目前，新輔助化療周期數(shù)尚無統(tǒng)一標準。一項研究根據(jù)新輔助化療周期數(shù)將99例中晚期宮頸癌患者分為1周期組（n=48）和2周期組（n=51），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受2個周期的新輔助化療患者的總有效率為82.4%，高于1周期組患者的51.0%（P＜0.05）。Yamaguchi等開展的Ⅱ期臨床試驗分別對接受1、2、3個周期奈達鉑+伊立替康新輔助化療的中晚期宮頸癌患者的臨床療效進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者接受新輔助化療的平均有效周期可能為1.42個。目前，國內(nèi)大部分共識推薦，新輔助化療不超過3個周期。

3 新輔助化療的應(yīng)用

3.1 術(shù)前新輔助化療

國內(nèi)一項回顧性研究對31 599例宮頸癌患者的臨床資料進行分析，其中4503例患者術(shù)前行新輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前新輔助化療能夠縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負荷，降低手術(shù)難度，改善宮旁及陰道浸潤，減少亞臨床轉(zhuǎn)移。有研究認為，新輔助化療可能會降低腫瘤分期或延長治療時間，若患者對新輔助化療不敏感，可能會錯過最佳的治療時間，使腫瘤進展，從而影響手術(shù)切除標本的病理分期，使后續(xù)對是否聯(lián)合輔助治療的評估更加復雜，導致部分患者出現(xiàn)過度治療或遺漏治療。

目前，新輔助化療能否改善中晚期宮頸癌患者的預后仍在爭議。Hu等將1414例宮頸癌患者分為新輔助化療+手術(shù)組（n=707）和直接手術(shù)組（n=707），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療+手術(shù)組患者5年無病生存（disease-free survival，DFS）率、總生存（overall survival，OS）率均明顯高于直接手術(shù)組，表明術(shù)前新輔助化療是宮頸癌患者的一種合適選擇，可為年輕患者保存生育能力提供一個新選擇。Ye等的Meta分析發(fā)現(xiàn)，中位隨訪＞60個月，新輔助化療+手術(shù)患者的 OS率（HR=0.431，95%CI：0.238～0.781，P=0.006）和DFS率（HR=0.300，95%CI：0.187～0.482，P＜0.01）均高于直接手術(shù)組，且腹瀉的發(fā)生率更低。但另一項Meta分析結(jié)果提示，術(shù)前新輔助化療組與直接手術(shù)組Ⅰ～Ⅱb期宮頸癌患者的 1年 OS率（OR=1.15，95%CI：0.40～3.30，P=0.79）、3年 OS率（OR=1.05，95%CI：0.73～1.51，P=0.80）、5年 OS率（OR=1.50，95%CI：0.77～2.92，P=0.23）均無明顯差異，但術(shù)前新輔助化療可明顯降低患者的術(shù)后盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管癌栓率和宮旁陽性率（P＜0.01），表明新輔助化療雖不能提高患者的生存率，但可明顯降低宮頸癌患者術(shù)后高危并發(fā)癥的發(fā)生率。一項納入739例ⅠB1～Ⅲ期宮頸癌患者的Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前新輔助化療與直接手術(shù)宮頸癌患者的5年的OS率和DFS率無明顯差異。術(shù)前新輔助化療在降低腫瘤分期、減輕腫瘤負荷、提高手術(shù)切除率、減少術(shù)后高危并發(fā)癥發(fā)生率等方面的積極作用的是值得肯定的，但對于其能否提高中晚期宮頸癌患者的生存率，最終改善預后仍不能明確，需要更多的前瞻性研究明確。

3.2 放療前新輔助化療

新輔助化療應(yīng)用于中晚期宮頸癌放療前的理論優(yōu)勢為縮小腫瘤體積，減少亞臨床轉(zhuǎn)移，減少放療乏氧細胞數(shù)量，可提高放療敏感性，以進一步提高中晚期宮頸癌患者的局部控制率。多項研究認為，新輔助化療聯(lián)合單純放療并不能明顯改善中晚期宮頸癌患者的生存率。Mandic研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療+單純放療與同期放化療治療中晚期宮頸癌患者的完全緩解率無明顯差異（97%vs 87%）。一項回顧性研究將中晚期宮頸癌患者分為新輔助化療+放療組（n=44）和單純放療組（n=30），結(jié)果顯示，兩組患者的5年DFS率無明顯差異（30%vs 27%，P=0.4），表明新輔助化療并未延長中晚期宮頸癌放療患者的生存期。另一項Meta分析結(jié)果顯示，新輔助化療聯(lián)合放療與單純放療相比，并不能改善中晚期宮頸癌患者無進展生存（progression-free survival，PFS）、OS，不能改善患者的預后。Dastidar等將590例中晚期宮頸癌患者分為A組（n=200）、B組（n=390），A組患者接受3個周期的新輔助化療后給予放療+后裝治療，B組患者接受順鉑同期放化療+后裝治療，結(jié)果顯示，A組患者的完全緩解率明顯高于B組、局部治療失敗率低于B組（87.5%vs 94.4%）、不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組（53.0%vs 91.0%）。表明放療前新輔助化療與同期放化療的近期療效相當，且不良反應(yīng)可耐受，可應(yīng)用于長期等待放療的局部晚期宮頸癌患者。至1999年，NCCN指南依據(jù)5個經(jīng)典大型臨床試驗[SWOG-8797（INT-0107）、GOG123、GOG120、RTOG90-01、GOG85]推薦同期放化療可作為中晚期宮頸癌的一線治療方案，放療前新輔助化療的研究多轉(zhuǎn)為同期放化療前新輔助化療，單純放療前聯(lián)合新輔助化療應(yīng)用不多。

3.3 同期放化療前新輔助化療

Harsh等回顧性分析332例接受3個周期新輔助化療后聯(lián)合同期放化療的宮頸鱗狀細胞癌患者的病歷資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合同期放化療可提高中晚期宮頸癌患者的3、5年DFS率和OS率，可快速改善患者的臨床癥狀，提高長期等待放療患者的治療依從性，且不良反應(yīng)可耐受，考慮新輔助化療聯(lián)合同期放化療是可行的。此外，Narayan等對612例中晚期宮頸癌患者的病歷資料進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同期放化療前應(yīng)用新輔助化療與同期放化療相比，可明顯延長患者的PFS。高麗君的Meta分析納入2229例中晚期宮頸癌患者，比較新輔助化療+同期放化療與單獨同期放化療的療效和安全性，結(jié)果顯示，新輔助化療+同期放化療可提高局部晚期宮頸癌患者的近期緩解率和PFS率，但二者OS率和不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異。一項Ⅱ期臨床試驗納入107例中晚期宮頸癌患者，55例患者給予新輔助化療聯(lián)合同期放化療，52例給予同期放化療，主要研究終點為3年P(guān)FS，次要研究終點為3年局部控制率、3年OS率及安全性，中位隨訪31.7個月后發(fā)現(xiàn)，新輔助化療+同期放化療患者3年P(guān)FS率（40.9%vs 60.4%，HR=1.84，95%CI：1.04～3.26，P=0.033）和OS率（60.7%vs 86.8%，HR=2.79，95%CI：1.29～6.01，P=0.006）均低于同期放化患者，且神經(jīng)病變也更常見于新輔助聯(lián)合同期放化療患者，表明新輔助化療聯(lián)合同期放化療并不優(yōu)于單純同期放化療。由此可見，新輔助化療聯(lián)合同期放化療能否提高患者DFS率和（或）OS率尚存爭議。但由于醫(yī)師的主觀因素或患者等待放療的時間較長，新輔助化療或可成為同期放化療前的常見推薦選擇治療模式，但目前臨床尚無指南明確推薦，能否嘗試在同期放化療前聯(lián)合新輔助化療也尚未明確。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，新輔助化療能夠有效縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負荷，消除亞臨床轉(zhuǎn)移風險，從而降低腫瘤的臨床分期，進一步提高手術(shù)切除率，降低術(shù)中出血量，增加放療敏感性。但新輔助化療能否進一步提高中晚期宮頸癌患者的生存率、改善預后尚不能明確，仍需要更多的前瞻性Ⅲ期臨床研究明確。新輔助方案以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，鉑類+紫杉醇類藥物在臨床中的應(yīng)用較廣泛，但目前何種化療方案最優(yōu)尚無定論，在選擇化療方案時既要保證藥物療效也應(yīng)盡量選擇不良反應(yīng)小的藥物。