單純?nèi)轭^狀甲狀腺癌與合并橋本甲狀腺炎的乳頭狀甲狀腺癌的臨床特點(diǎn)及分析△

祖瓦麗亞古麗·艾合買(mǎi)提，張潔

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯 木齊 830001

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占全身惡性腫瘤的1%。甲狀腺癌的主要組織學(xué)類(lèi)型有分化型甲狀腺癌、未分化型甲狀腺癌及髓樣癌。分化型甲狀腺癌包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、濾泡狀甲狀腺癌。分化型甲狀腺癌的初始治療通常是手術(shù)（即甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)）、放射碘治療，以及終生促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制治療。研究顯示，PTC患者中常?？梢园l(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這提示自身免疫因素可能參與腫瘤的發(fā)展過(guò)程。橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是最常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，也是最常見(jiàn)的引起甲狀腺功能減退的原因，好發(fā)于青年女性，甲狀腺功能多處于正常狀態(tài)，少數(shù)情況下可發(fā)生功能異常，其中以甲狀腺功能減退最常見(jiàn)。臨床上HT患者甲狀腺功能正常時(shí)通常沒(méi)有任何癥狀，體征主要是甲狀腺腫大，超聲顯示腺體實(shí)質(zhì)回聲減低，不均勻呈網(wǎng)格樣改變，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）均為陽(yáng)性且水平顯著升高。HT的病理特點(diǎn)是彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化以及甲狀腺實(shí)質(zhì)萎縮。目前HT與PTC兩者間是否存在聯(lián)系，受到眾多研究者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，PTC與HT間存在一些共同的分子通路改變，如磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱(chēng)AKT）、CD98、p63等，因此有研究者認(rèn)為PTC與HT存在聯(lián)系。本研究通過(guò)比較PTC合并HT與未合并HT患者臨床特征的差異，分析HT合并PTC的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年7月于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)后病理明確診斷為PTC的鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）基因陽(yáng)性患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，初次行甲狀腺切除術(shù)；②進(jìn)行全甲狀腺切除或單側(cè)切除；③術(shù)后均給予左甲狀腺素鈉片口服；④術(shù)后病理證實(shí)為PTC；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理結(jié)果證實(shí)為除PTC之外的甲狀腺惡性腫瘤以及合并其他頸部惡性腫瘤；②術(shù)前使用影響甲狀腺功能檢測(cè)及甲狀腺功能的藥物（胺碘酮、雌激素、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、呋塞米、抗腫瘤藥物等）；③合并術(shù)后并發(fā)癥如感染、乳糜等；④既往合并甲狀腺功能亢進(jìn)；⑤隨訪失訪。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入149例PTC患者，按是否合并HT分為PTC組（n=120）與HT-PTC組（n=29）。HT診斷標(biāo)準(zhǔn)：高水平 TPOAb（＞35 U/ml）或 TgAb（＞116 U/ml）；伴或不伴甲狀腺?gòu)浡阅[大；伴或不伴臨床和生化甲狀腺功能減退；TSH抑制治療達(dá)標(biāo)（根據(jù)2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層為高風(fēng)險(xiǎn)患者，指南建議TSH抑制水平＜0.1 mU/L；中風(fēng)險(xiǎn)患者，建議TSH控制在0.1～0.5 mU/L；低風(fēng)險(xiǎn)患者，建議TSH控制在0.6～2.0 mU/L）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)

①收集患者術(shù)前年齡、性別。②術(shù)前TSH水平、甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）發(fā)生率、術(shù)后左旋甲狀腺激素劑量、術(shù)后TSH抑制治療達(dá)標(biāo)情況。③術(shù)后組織病理報(bào)告，整理數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

兩組患者年齡、PTMC發(fā)生率、術(shù)前TSH水平、左旋甲狀腺激素劑量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HT-PTC組女性患者比例高于PTC組，TSH抑制治療達(dá)標(biāo)率高于PTC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床特征的比較

3 討論

目前臨床上對(duì)于HT合并PTC的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有明確的說(shuō)明，有文獻(xiàn)指出與PTC合并其他甲狀腺良性腫瘤的共檢率相比，PTC合并HT的共檢率更高（10%～58%）。有學(xué)者認(rèn)為，HT淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)常與PTC相關(guān)，并可能是發(fā)展這種類(lèi)型腫瘤的危險(xiǎn)因素。但Zeng等研究發(fā)現(xiàn)HT與BRAF（V600E）突變、甲狀腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為HT是PTC的潛在保護(hù)因素。故目前尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法。

邢寶迪等、Lee等研究發(fā)現(xiàn)HT合并PTC這一疾病類(lèi)型更多見(jiàn)于女性患者，本研究中PTC合并HT患者中女性比PTC組更多見(jiàn)，與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，因此，對(duì)于青中年女性患者，若發(fā)生HT，在臨床上應(yīng)該引起重視，進(jìn)行密切隨訪，如果期間出現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)，應(yīng)該盡早明確結(jié)節(jié)性質(zhì)，必要時(shí)行甲狀腺穿刺活檢術(shù)協(xié)助診斷，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)給予合理的治療。

于璐等指出PTC組較PTC合并HT組患者年齡小，而本研究中PTC組與HT-PTC組患者高發(fā)年齡類(lèi)似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果與王爾黎研究成果相同。

TSH是一種由腺垂體分泌的促甲狀腺生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生、甲狀腺激素合成及釋放的作用。資料顯示，長(zhǎng)期TSH分泌增多，刺激甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)，使腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。TSH抑制療法是PTC患者術(shù)后內(nèi)分泌治療方法，應(yīng)用外源性甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下，不但可以補(bǔ)充PTC患者所缺乏的甲狀腺激素，還能抑制甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。國(guó)外Diessl等研究后表示晚期分化型甲狀腺癌患者未抑制的TSH水平，即＞0.1 mU/L，與預(yù)后差相關(guān)。患者術(shù)后如果不抑制其TSH水平，容易導(dǎo)致分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)。同樣楊林和趙建國(guó)研究發(fā)現(xiàn)分化型甲狀腺癌患者術(shù)后TSH抑制治療可提升患者的生活質(zhì)量。本研究中PTC組患者TSH抑制治療達(dá)標(biāo)率低于HT-PTC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為HT合并PTC患者術(shù)后TSH抑制治療達(dá)標(biāo)率較單純PTC患者高。

PTMC是PTC的特殊亞型，世界衛(wèi)生組織（WHO）中PTMC的定義是腫瘤直徑小于1 cm的PTC。作為PTC的特殊亞型，PTMC的總體預(yù)后良好，但仍有部分患者顯示出侵襲性的臨床特點(diǎn)，如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)等。本研究中比較兩組患者PTMC的發(fā)生率，兩組間無(wú)差異，與陳誠(chéng)等研究結(jié)果相同。

一項(xiàng)研究顯示，在結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病患者中，血清TSH濃度與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正比，血清TSH大于1.64 mU/L的患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。也有學(xué)者認(rèn)為，PTC與HT共同發(fā)生也可能與TSH升高對(duì)甲狀腺的慢性刺激有關(guān)，這可能會(huì)促進(jìn)甲狀腺腫瘤的生長(zhǎng)。本研究中兩組之間術(shù)前TSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

PTC患者術(shù)后口服規(guī)定劑量的甲狀腺激素，將TSH水平降至較低的水平，降低TSH對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激，可達(dá)到降低腫瘤復(fù)發(fā)率與病死率的目的。本研究比較兩組患者術(shù)后左旋甲狀腺激素劑量，結(jié)果提示兩組無(wú)差異，故不能認(rèn)為PTC合并HT組需要的甲狀腺激素劑量比單純PTC需要的甲狀腺激素劑量多。

綜上所述，PTC無(wú)論有無(wú)合并HT常見(jiàn)于中年，而PTC合并HT這一疾病類(lèi)型更多見(jiàn)于女性患者，故臨床上中年女性發(fā)生HT時(shí)警惕PTC的發(fā)生。鑒于本研究病例數(shù)量有限，且觀察時(shí)間較短，后期仍需大樣本、長(zhǎng)期的隨訪觀察，以更好地為PTC合并HT患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。