文朋,程登貴,羅雪,鐘軍,蔣其俊
1首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科,北京 100053
2遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/遵義市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科,貴州 遵義 563000
彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)是一種惡性腫瘤,常彌漫性生長在兒童橋腦等部位,很少發(fā)生在成年人。DIPG患兒中約80%發(fā)生在腦干,是兒科惡性腫瘤中最具破壞力的疾病之一。雖然很多臨床試驗(yàn)研究了多種治療方法,但患兒的預(yù)后仍然不好,幾乎所有患兒均會(huì)在最初確診后的6個(gè)月~2年內(nèi)死于該疾病。在這種嚴(yán)峻的背景下,越來越多的研究人員開始質(zhì)疑之前的研究結(jié)果,以前學(xué)者認(rèn)為兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤類似于成年人高級(jí)別膠質(zhì)瘤,因此兩者臨床處理方式也類似。然而,近來研究人員發(fā)現(xiàn)不能單純從成年人的高級(jí)別膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性來推測(cè)DIPG特性。因此,需要收集更多的兒童DIPG組織標(biāo)本,來更好地了解該腫瘤獨(dú)特的生物學(xué)特性,以期為臨床治療提供一些新方向。文獻(xiàn)計(jì)量分析可以提供基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)計(jì)量特征的信息,定性、定量地評(píng)估研究活動(dòng)的變化趨勢(shì),從而展示全球的研究現(xiàn)狀,預(yù)測(cè)未來的發(fā)展趨勢(shì)。可視化技術(shù)能展示研究領(lǐng)域某些具體信息及熱點(diǎn),上述技術(shù)已廣泛用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。然而,目前未發(fā)現(xiàn)關(guān)于DIPG研究的文獻(xiàn)計(jì)量分析相關(guān)報(bào)道。因此,本研究旨在通過文獻(xiàn)計(jì)量分析及可視化技術(shù)分析DIPG全球研究現(xiàn)狀,以期了解其研究趨勢(shì)及相關(guān)研究熱點(diǎn),指導(dǎo)臨床及科研,現(xiàn)報(bào)道如下。
在Web of Science(WOS)核心合集數(shù)據(jù)庫中檢索文獻(xiàn),并選擇Science Citation Index Expanded(SCI-EXPANDED)以保證所檢索文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性,檢索時(shí)間為2001年1月1日至2021年4月10日。主題詞檢索為“diffuse intrinsic pontine glioma”“diffuse brainstem glioma”“midline glioma”“DIPG brain tumors”“DIPG brain tumor”。納入標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)類型為“article”。排除標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)類型為“news item”and“review”“meeting abstract”“l(fā)etter”and“early acess”“retraction”“review”“proceedings papper”“book chapter”。
由2名研究者按照制訂的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),若存在分歧由第3名研究者加入討論達(dá)成共識(shí)解決。提取相關(guān)數(shù)據(jù),主要包括標(biāo)題、出版年月、作者、國家、出版期刊名稱、關(guān)鍵詞和摘要及引用的參考文獻(xiàn)。
本文利用 Co-Occurrence 9.9(COOC9.9)軟件進(jìn)行同義詞合并,頻次統(tǒng)計(jì),對(duì)作者機(jī)構(gòu)、期刊等進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析。
運(yùn)用VOS viewer(1.6.16)軟件(https://www.vosviewer.com/down-load.)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)(國家、機(jī)構(gòu)、期刊)進(jìn)行耦合分析、關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析等直觀化展示。
按照檢索策略共獲得相關(guān)文獻(xiàn)817篇,來自63個(gè)國家/地區(qū),242份期刊,1319個(gè)機(jī)構(gòu),5557名作者參與了相關(guān)文獻(xiàn)的出版。
2.2.1 全球每年DIPG相關(guān)發(fā)文量 隨著時(shí)間推移,發(fā)表文章量逐年增加,近年發(fā)表量依次為2016年44篇,2017年71篇,2018年91篇,2019年97篇,2020年138篇,2017年1—4月31篇。(圖1)
圖1 2001年1月至2021年4月全球每年DIPG相關(guān)發(fā)文量
2.2.2 與國家/地區(qū)相關(guān)的DIPG發(fā)文量及被引頻次 近年來,全球出版DIPG相關(guān)文獻(xiàn)最多的前五個(gè)國家依次是美國、德國、英國、法國、加拿大,中國排在第六位。被引頻次最高的前五個(gè)國家/地區(qū)分別為美國、英國、法國、加拿大、德國,中國排在第十位。(表1)
表1 與國家/地區(qū)相關(guān)的DIPG發(fā)文量及被引頻次
2.2.3 與作者相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次DIPG相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量前十位的作者分別是Broniscer A(35篇,被引2664次)、Grill J(32篇,被引 1892次)、Bouffet E(29篇,被引 1795次)、Hawkins C(28篇,被引2137次)、Nazarian (J28篇,被引1194次)、Jones C(27篇,被引2679次)、Fouladi M(27篇,被引998次)、Monje M(25篇,被引1924次)、van Vuurden DG(25篇,被引779次),Bartels U(24篇,被引1501次)。
2.2.4 與期刊相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次 近年來全球出版DIPG相關(guān)文獻(xiàn)最多的前五名期刊依次是 Journal of Neuro-Oncology、Neuro-Oncology、Childs Nervous System、Pediatric Blood & Cancer、Journal of Neurosurgery-Pediatrics。被引頻次前五名的期刊分別是Neuro-Oncology、Nature Ge-netics、Journal of Clinical Oncology、Journal of Neuro-Oncology、Journal of Neurosurgery。(表2)
表2 與期刊相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次
2.2.5 與機(jī)構(gòu)相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次 全球發(fā)表DIPG相關(guān)文章量排名前五位的機(jī)構(gòu)分別為美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院、美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心、加州大學(xué)舊金山分校、美國斯坦福大學(xué)。被引頻次排名前五位的機(jī)構(gòu)分別為美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院、英國癌癥研究學(xué)院、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院、美國斯坦福大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)。(表3)
表3 與機(jī)構(gòu)相關(guān)的DIPG發(fā)表量及被引頻次
2.2.6 中國DIPG主要研究機(jī)構(gòu)及相關(guān)作者 中國發(fā)表DIPG相關(guān)文章的前十位機(jī)構(gòu)的發(fā)文量分別為:首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院(28篇)、四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院(14篇)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院(13篇)、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院(5篇)、中國科學(xué)院大學(xué)(5篇)、中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(5篇)、中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院(5篇)、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院(4篇)、中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院(4篇)、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院(4篇)。中國研究者為第一作者發(fā)表文獻(xiàn),被引頻次排在前五位的作者情況見表4。
表4 中國作者發(fā)表被引用次數(shù)最高的文獻(xiàn)及期刊
2.2.7 主要研究領(lǐng)域 關(guān)于DIPG的研究領(lǐng)域發(fā)表文章數(shù)量排名前五位分別為腫瘤學(xué)(353篇),神經(jīng)科學(xué)與神經(jīng)病學(xué)(245篇),外科手術(shù)(150篇),兒科學(xué)(122篇),放射學(xué)、核醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)影像(53篇)。
2.3.1 國家/地區(qū)的文獻(xiàn)耦合 納入標(biāo)準(zhǔn):國家/地區(qū)最少出版5篇相關(guān)文獻(xiàn),該國家出版的相關(guān)文獻(xiàn)至少被引用了20次。排除標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)中的共同作者超過20位。最終納入22個(gè)國家/地區(qū),其中總聯(lián)系強(qiáng)度最高的前五位國家分別是美國(288 660)、加拿大(88 024)、英國(81 570)、法國(77 953)、德國(72 769)。強(qiáng)度聯(lián)系最強(qiáng)的是美國與加拿大(36 357),其次為美國與英國(31 618)、美國與德國(30 500)、美國與法國(29 916)、美國與中國(29 379)。
2.3.2 機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)耦合 納入標(biāo)準(zhǔn):國家/地區(qū)最少出版10篇相關(guān)文獻(xiàn),該國家出版的相關(guān)文獻(xiàn)至少被引用了20次。排除標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)中的共同作者超過20位。1319個(gè)機(jī)構(gòu)中納入55個(gè),其中總聯(lián)系強(qiáng)度最強(qiáng)的前五位機(jī)構(gòu)依次為:美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院(68 701)、杜克大學(xué)(64 722)、美國斯坦福大學(xué)(60 640)、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院(55 172)、美國西北大學(xué)(50 742)。其中,聯(lián)系強(qiáng)度最強(qiáng)的是美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院與杜克大學(xué)(3556),其次為杜克大學(xué)與美國斯坦福大學(xué)(3130)、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院與美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院(3003)、美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院與美國斯坦福大學(xué)(2936)、杜克大學(xué)和美國西北大學(xué)(2910)。
運(yùn)用VOSviewer軟件的關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析,通過研究高頻關(guān)鍵詞對(duì)DIPG的研究熱點(diǎn)進(jìn)行直觀化展示,在DIPG的相關(guān)文獻(xiàn)中以共同出現(xiàn)次數(shù)為5次以上為納入標(biāo)準(zhǔn),最終在1377個(gè)關(guān)鍵詞中納入97個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)入分析,圖中球體越大說明出現(xiàn)頻次越高。在收集的文獻(xiàn)中,出現(xiàn)頻次最多的前五個(gè)關(guān)鍵詞依次是彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG,250次)、膠質(zhì)瘤(glioma,114次)、腦干膠質(zhì)瘤(brain stem glioma,60次)、兒童(child,53次)、腦干(brain stem,50次)。圖2展示了不同的研究方向:紅色是DIPG相關(guān)研究,綠色是膠質(zhì)瘤相關(guān)研究,藍(lán)色是兒童相關(guān)研究,紫色是對(duì)流增強(qiáng)輸送法相關(guān)研究。DIPG相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG,250次)、腦部腫瘤(brain tumors,54次)、兒科學(xué)(paediatric,47次)、組蛋白 3第 27位賴氨酸(h3k27m,29次)、活檢(biopsy,20次)。膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是膠質(zhì)瘤(glioma,114次)、腦干(brain stem,50次)、核磁共振成像(MRI,34次)、組蛋白3第27位賴氨酸(h3k27m,29次)、預(yù)測(cè)(prediction,24次)。兒童相關(guān)的研究頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是兒童(child,53次)、腦干膠質(zhì)瘤(brainstem glioma,60次)、放療(radiation therapy,51次)、化放療(chemoradiotherapy,29次)、替莫唑胺(temozolomide,24次)。對(duì)流增強(qiáng)輸送法相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次最多的前五位關(guān)鍵詞依次是對(duì)流增強(qiáng)輸送法(convection enhanced delivery,30次)、腫瘤學(xué)(oncology,23次)、腦干腫瘤(brainstem tumor,19次)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,19次)、星形細(xì)胞瘤(astrocytoma,16次)。(圖2)
圖2 關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)耦合
通過VOSviewer軟件的發(fā)展趨勢(shì)分析功能,文章整理了2016—2020年的熱點(diǎn)研究方向,并歸納出該時(shí)間段出現(xiàn)頻率較高的關(guān)鍵詞(圖3)。圖中右下角有一顏色從深到淺排列的刻度線,圓圈的顏色越接近深色說明關(guān)鍵詞出現(xiàn)在研究早期,越接近淺色則說明越接近當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。兒童范圍內(nèi)的球體基本是藍(lán)色;膠質(zhì)瘤及增強(qiáng)對(duì)流輸送范圍內(nèi)的球體大多是綠色,含有少量黃色球體;而彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)范圍內(nèi)的球體則包含了綠色和較多黃色球體。黃色球體包含了:組蛋白3第27位賴氨酸(h3k27m)、組蛋白3第27位賴氨酸突變體(h3k27 mutant)、表觀遺傳學(xué)(epigenetics)、組蛋白(histone)及中線膠質(zhì)瘤(midline glioma)等。
圖3 關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)耦合
通過分析發(fā)現(xiàn),自2001年以來,全球每年對(duì)DIPG出版物數(shù)量都在增加。納入的DIPG研究類型的文章共817篇,其中美國發(fā)表文章數(shù)量最多共447篇,占據(jù)所有文獻(xiàn)的一半以上,從這方面看對(duì)DIPG研究貢獻(xiàn)最大,其次是德國、英國、法國及加拿大,亞洲國家只有中國(第六位)和日本(第九位)文獻(xiàn)發(fā)表量進(jìn)入前十,大部分研究仍是集中北美及歐洲等發(fā)達(dá)國家。預(yù)測(cè)未來3年DIPG相關(guān)研究文獻(xiàn)發(fā)表會(huì)逐步增加,主要仍集中在北美等發(fā)達(dá)國家,中國和日本在世界文獻(xiàn)的出版總量中,貢獻(xiàn)可能會(huì)較前增大。
在所有國家中,關(guān)于DIPG研究較權(quán)威的機(jī)構(gòu)集中在美國。全球發(fā)表相關(guān)文章數(shù)量進(jìn)入前十位的機(jī)構(gòu)中,有7個(gè)位于美國,2個(gè)位于加拿大,1個(gè)位于英國。其中美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院高居榜首,且其文獻(xiàn)總的被引用頻次最多,可能是因?yàn)槠涫鞘澜鐑和疍IPG研究的中心。加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院緊隨其后,也是研究DIPG的權(quán)威機(jī)構(gòu)。值得一提的是英國的癌癥研究學(xué)院雖然發(fā)文量排在第十位,但被引用數(shù)量卻高居第二位,提示該機(jī)構(gòu)發(fā)表的文章質(zhì)量相對(duì)較高,具有較強(qiáng)的可信度。此外,中國目前也有一些致力于研究DIPG的機(jī)構(gòu),其中首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院相關(guān)研究文章最多,其次是四川大學(xué)華西醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院等。中國雖有獨(dú)立研究開展,但不少研究是與國外合作進(jìn)行。上述分析提示中國相關(guān)研究機(jī)構(gòu),尤其是大型醫(yī)學(xué)中心也應(yīng)致力于DIPG研究,并且積極尋求與國外機(jī)構(gòu)合作。中國與美國及加拿大等全球DIPG研究中心合作可能是一個(gè)較好的選擇,有助于在將來取得更大進(jìn)步。
在所有發(fā)表的DIPG相關(guān)研究文獻(xiàn)中,作者Broniscer A發(fā)文量最大,同時(shí)其發(fā)表的文章被引用頻率最高(35篇,被引2664次),其次是作者Grill J(32篇,被引1892次)和作者Bouffet E(29篇,被引1795次)。本研究發(fā)現(xiàn),作者Jones C發(fā)文量雖然不是最多,但其文章被引率甚至超過Broniscer A,目前為全球最高。上述分析表明相關(guān)領(lǐng)域的權(quán)威專家仍是國外學(xué)者,對(duì)于DIPG研究可多參考他們的文獻(xiàn)。中國在該領(lǐng)域所發(fā)表比較有影響力的文獻(xiàn)作者主要來自首都醫(yī)科大學(xué)、上海交通大學(xué)、中國醫(yī)科大學(xué)及清華大學(xué)等,部分機(jī)構(gòu)之間存在合作。在對(duì)全球的期刊分析中發(fā)現(xiàn),DIPG相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量最多的是Journal of Neuro-Oncology,總被引頻次位居第四位,表明該期刊可能為相關(guān)領(lǐng)域全球投稿的熱門期刊。發(fā)文量排在第二位的期刊是Neuro-Oncology,該期刊的總被引頻次最高,表明其在DIPG相關(guān)研究領(lǐng)域影響力可能最強(qiáng)。
通過耦合分析可以清楚地看到美國與各個(gè)國家?guī)缀蹙泻献?,其?lián)系強(qiáng)度系數(shù)高居榜首,聯(lián)系強(qiáng)度系數(shù)居前五位的其他國家分別是加拿大、英國、法國及德國。相關(guān)研究領(lǐng)域,上述國家均與美國有較強(qiáng)合作聯(lián)系。東亞國家中,中國與其他國家的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度系數(shù)居第六位,日本居第九位。東亞國家DIPG研究仍相對(duì)薄弱,需要在同世界其他國家合作中(尤其是北美及歐洲等西方國家)進(jìn)一步提高研究質(zhì)量。
文獻(xiàn)耦合分析提示與全球相關(guān)研究單位關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的前五個(gè)研究機(jī)構(gòu)中,4個(gè)位于美國,另1個(gè)位于加拿大。從高到低分別是美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院、美國杜克大學(xué)、美國斯坦福大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)病童醫(yī)院、美國西北大學(xué),該結(jié)果提示上述機(jī)構(gòu)相關(guān)研究成果值得多關(guān)注。
DIPG是兒童腦干腫瘤中的一個(gè)很棘手的疾病,較差的預(yù)后促使學(xué)者不斷進(jìn)行研究以期未來讓該病患兒能更大獲益。通過可視化地圖能較好地了解到相關(guān)研究熱點(diǎn)及趨勢(shì),既往的熱點(diǎn)研究主要集中在動(dòng)物模型及一系列臨床研究,其中動(dòng)模型主要是用成年人高級(jí)別膠質(zhì)瘤模擬DIPG,來研究其生物學(xué)行為及相關(guān)藥物治療效應(yīng)。臨床研究主要集中在如何診斷、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及放化療治療方面。除上述研究外,逐漸交叉到獲取腫瘤標(biāo)本進(jìn)行研究,包括獲取死后尸體標(biāo)本及穿刺活檢獲取標(biāo)本。當(dāng)前DIPG研究熱點(diǎn)集中在對(duì)真實(shí)腫瘤組織進(jìn)行表觀遺傳學(xué)研究,主要熱詞是h3k27m突變,與此相關(guān)的一系列DIPG生物學(xué)特性及相關(guān)生長通路。治療靶點(diǎn)是目前研究的重要方向,主要包括了3個(gè)方面比較有前景的治療:靶向治療、表觀遺傳學(xué)治療及嵌合抗基因受體T細(xì)胞治療(chimeric antigen receptor T-cell therapy,CAR-T)。其中靶向治療主要靶點(diǎn)有擴(kuò)增基因血小板衍生生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、多聚ADP核糖聚合酶1(poly ADP ribose polymerase 1,PARP1)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/1(cyclin-dependent kinase 4/1,CDK4/1)及 WEE1激活酶(抵抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤G期有絲分裂的守護(hù)者)等。但目前針對(duì)上述靶點(diǎn)的藥物臨床療效仍有待進(jìn)一步提高,尤其是提高藥物有效轉(zhuǎn)運(yùn)到病灶。表觀遺傳學(xué)治療目前主要通過征集h3k27me3和抑制增強(qiáng)的h3k27ac發(fā)揮抗DIPG特性。此外表觀遺傳學(xué)方面還有幾個(gè)重要的抑制機(jī)制:抑制zeste基因同源物增強(qiáng)子2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)、溴 區(qū) 結(jié) 構(gòu) 域 蛋 白(bromodomain proteins 4,BRD4)及CDK7可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。相關(guān)研究提示,CAR-T免疫治療對(duì)DIPG等腫瘤具有較好的潛在療效。然而,存在一個(gè)重要問題,即可能帶來致死性腦積水的風(fēng)險(xiǎn),因此,如何避免上述問題是目前需要注意的重點(diǎn)之一??傊鲜鲅芯肯嗷ソ徊妫榛A(chǔ),目前新出現(xiàn)的研究熱點(diǎn)非常具有潛力,將來仍需廣泛深入探索。
本文通過相關(guān)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法分析了全球?qū)IPG研究的趨勢(shì),運(yùn)用可視化技術(shù)對(duì)查閱的文獻(xiàn)進(jìn)行耦合及共現(xiàn)分析,較直觀科學(xué)的呈現(xiàn)了相關(guān)研究熱點(diǎn)。相信在不久的未來上述熱點(diǎn)會(huì)受到越來越多的科學(xué)家關(guān)注,相關(guān)研究會(huì)出現(xiàn)新突破,從而為DIPG患者帶來更多希望。然而本文也存在一定的不足,首先是納入的文獻(xiàn)主要為英文研究,沒有包括中文或其他外文文獻(xiàn)等;其次本文的文獻(xiàn)主要來源于WOS核心合集數(shù)據(jù)庫,未綜合其他數(shù)據(jù)庫。故本文的研究結(jié)果可能存在一定局限和偏倚性,將來可比較分析其他數(shù)據(jù)庫及更多國家的文獻(xiàn)以減少偏倚。