山豆根的化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展

周思雨，陳金鵬,，劉志東，周稼榮，劉 毅,，劉素香,，田成旺,*，陳常青*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

2.天津藥物研究院，天津 300462

3.天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

4.釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

山豆根又名廣豆根，是豆科植物越南槐Sophora tonkinensisGagnep.的干燥根及根莖，主產(chǎn)于云南、貴州、廣西等地。山豆根藥性苦、寒，有毒，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒、消腫利咽的功效，用于火毒蘊(yùn)結(jié)、肺熱咳嗽、乳蛾喉痹、咽喉腫痛、齒齦腫痛、口舌生瘡和濕熱黃疸等癥。山豆根為治療咽喉疼痛要藥，常與板藍(lán)根、桔梗、紫蘇、牛蒡子等配伍使用治療咽喉腫痛，苗藥開喉劍噴霧劑含八爪金龍、山豆根、蟬蛻、薄荷腦4 味中藥也可治療肺胃蘊(yùn)熱所致的咽喉腫痛。本文依據(jù)近年來國內(nèi)外對(duì)山豆根的研究，對(duì)山豆根的化學(xué)成分和主要藥理作用進(jìn)行綜述，為山豆根的深入研究與應(yīng)用提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 黃酮類

山豆根中黃酮化合物含量較高，鄒玉龍等[1]用Al(NO3)3等顯色劑，使用分光光度法測定山豆根中總黃酮含量為5.7%。山豆根中含黃酮、二氫黃酮、黃酮醇、異黃酮、查耳酮、紫檀素等化合物，其中二氫黃酮類化合物最多，取代基多為羥基、甲基及異戊烯基。Deng 等[2]從山豆根中分離出黑豆黃素、牡荊苷及新的黃酮醇類化合物tonkinensisol。Luo 等[3]從山豆根首次分離出2 個(gè)新的異戊二烯基黃烷酮shandougenine C、shandougenine D 和染料木苷、高麗槐素、三葉豆紫檀苷等其他已知的黃酮類化合物。Yoo 等[4]從山豆根中分離出3 個(gè)新的黃酮類化合物2′-羥基光甘草酚、3-甲基懷槐紫檀素、(6αR,11αR)-2-hydroxy-3-methoxy-1-(3-methyl-2-butenyl)-maackiain。Ahn 等[5]從山豆根中分離鑒定得到的7個(gè)新的黃酮類化合物sophoratonin A～G、新的類黃酮化合物 sophoratonin H，及其他已知化合物lonchocarpol A、柔枝槐酮色烯、7-methoxyebenosin、homopterocarpin、dehydromaackiai、flemichapparin B、erybraedin D、maackiapterocarpan A。本文總結(jié)了山豆根中100 多種黃酮類化合物，具體信息見表1，具體結(jié)構(gòu)見圖1。

表1 山豆根中黃酮類化合物Table 1 Flavonoids in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

續(xù)表1

1.2 生物堿類

生物堿為山豆根的主要有效成分，其中主要活性成分為苦參堿和氧化苦參堿。Pan 等[20]將山豆根切片95%乙醇提取物經(jīng)柱色譜及制備型高效液相色譜純化，質(zhì)譜定性分析；首次分離出新的金雀花堿型生物堿 (?)-N-己?；鹑富▔A及N-甲基金雀花堿、(?)-N-乙基金雀花堿、N-醛基金雀花堿、(?)-N-乙?；鹑富▔A、(?)-N-丙?；鹑富▔A、(?)-臭豆堿。He 等[25]從山豆根中首次分離出2 個(gè)苦參型生物堿，分別為5α,14β-二羥基苦參堿和7β-槐胺堿。Wu 等[26]從山豆根分離出5 個(gè)生物堿，分別為山豆根堿C、11,12-dehydroallmatrine、11,12-dehydromatrine、川芎哚、哈爾堿。山豆根中生物堿主要為喹諾里西啶類生物堿，分別為苦參堿型、羽扇豆堿型、金雀花堿型和鷹爪豆堿型，具體信息見表2，具體結(jié)構(gòu)見圖2。

圖1 山豆根中黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of flavonoids in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

1.3 三萜類

山豆根所含三萜類化合物30 多種，多為齊墩果烷型，羽扇豆烷型較少，具體信息見表3，具體結(jié)構(gòu)見圖3。

表2 山豆根中生物堿類化合物Table 2 Alkaloids in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

圖2 山豆根中生物堿類化合物的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of alkaloids in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

表3 山豆根中三萜類化合物Table 3 Triterpenoids in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

圖3 山豆根中三萜類化合物的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of triterpenoids in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

1.4 其他

山豆根除了黃酮、生物堿三萜及其皂苷類化合物還含有蒽醌類、甾醇類、酚酸類、烯烴類和多糖類化合物。Luo 等[3]從山豆根分離得shandougenines A、shandougenines B、bolusanthin IV、2-(2′,4′-二羥基苯)-5,6-亞甲基二羥基苯并呋喃，其中shandougenines A、shandougenines B 為首次分離出2 個(gè)新的苯并呋喃化合物。從山豆根醇提物分離出松脂酚、丁香脂素、皮樹脂醇[22]。山豆根其他成分具體信息見表4，具體結(jié)構(gòu)見圖4。

表4 山豆根中其他類化合物Table 4 Other compounds in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

圖4 山豆根中其他類化合物Fig.4 Structures of other compounds in Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

山豆根提取物可抑制人非小細(xì)胞肺癌A549 細(xì)胞和黑色素瘤B16-BL6 細(xì)胞增殖，抑制作用與提取物濃度呈正相關(guān)性[40-41]。Chui 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，山豆根提取物對(duì)人肝母細(xì)胞瘤HepG2 細(xì)胞、人肝癌Hep3B 細(xì)胞、人乳腺癌MDA-MB231 細(xì)胞、A549 細(xì)胞和急性髓系白血病KG-1 細(xì)胞的增殖均有抑制作用，并且誘導(dǎo)大部分MDA-MB231、HepG2 和Hep3B細(xì)胞株凋亡。進(jìn)一步研究表明[42]，山豆根提取物可以激活天冬氨酸蛋白酶3，從而誘導(dǎo)HepG2 細(xì)胞DNA 片段化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，顯著降低HepG2 細(xì)胞的存活率。山豆根顆粒與飲片可提高H22荷瘤小鼠、S180荷瘤小鼠血清中白細(xì)胞介素-2、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α 等細(xì)胞因子含量，抑制腫瘤生長[43]。路海濱等[44]研究表明，山豆根多糖通過升高Lewis肺癌小鼠胸腺指數(shù)、提高T 淋巴細(xì)胞亞群CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T 細(xì)胞水平及CD4＋/CD8＋比值從而提高小鼠免疫力并提高血清腫瘤壞死因子-α、血管內(nèi)皮生長因子水平抑制腫瘤細(xì)胞生長。

2.2 抗炎及提高免疫力作用

山豆根顆粒及飲片可抑制一氧化氮、一氧化氮合酶等炎癥因子的產(chǎn)生；降低小鼠血清中丙二醛、維生素C、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6 及前列腺素E2的水平，山豆根及山豆根顆粒的抗炎機(jī)制可能與腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)，并且通過抑制自由基的生成抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)緩解炎癥反應(yīng)[45]。山豆根中懷槐紫檀素B[46]和戊烯基黃酮8-二戊烯基-7,4′-二黃烷酮[15]、(2S)-[2-[[2′-(1-hydroxy-1-methylethyl)-7′-(3-methyl-2-butenyl)-2′,3′-dihydrobenzofuran]-5′-yl]-7-hydroxy-8-(3-methyl-2-butenyl)chroman-4-one]（30）和山豆根色滿素（39）[47]可抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。人體腸道菌群可將山豆根中黃酮苷轉(zhuǎn)化為相應(yīng)黃酮苷元，增強(qiáng)其抗補(bǔ)體活性從而抑制細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，增強(qiáng)山豆根黃酮化合物的抗炎作用[7]。Xia 等[10]研究發(fā)現(xiàn)山豆根中的紫檀素類化合物sophotokin 具有抗神經(jīng)炎作用，sophotokin 能透過血腦屏障顯著抑制一氧化氮、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α 和前列腺素E2的產(chǎn)生并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β 和環(huán)氧合酶-2 的表達(dá)。Sophotokin 可能通過與PU.1 靶點(diǎn)結(jié)合抑制人白細(xì)胞分化抗原14的表達(dá)，抑制Toll 樣受體4 信號(hào)通路、核因子-κB信號(hào)通路和有絲分裂素激活蛋白激酶信號(hào)通路，抑制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。山豆根中苦參堿、槐定堿[48]能顯著降低醋酸引起小鼠黏膜疼痛；氧化苦參堿、槐果堿能明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹。

山豆根還具有提高免疫力的作用。山豆根非生物堿類化合物對(duì)環(huán)磷酰胺引起免疫低下，可通過提高小鼠胸腺和脾臟臟器指數(shù)、巨噬細(xì)胞吞噬功能、溶血素抗體提高小鼠免疫力；抑制脂多糖引起的B 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化及刀豆蛋白A 引起的T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化提高小鼠特異性免疫作用[49]。山豆根多糖能顯著抑制地塞米松所引起的小鼠體內(nèi)自由基的異常升高，明顯抑制髓過氧化物酶、黃嘌呤氧化酶活性，增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶的活性，清除體內(nèi)異常自由基及過氧化物保護(hù)胸腺和脾臟，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[50]。

2.3 護(hù)肝作用

山豆根水提醇沉法所得粗多糖部位（沉淀）以及母液中去除生物堿部位能顯著降低CCl4所致急性肝損傷引起的大鼠血清中異常升高的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平[51]。山豆根中多糖類化合物對(duì)撲熱息痛所致的肝損傷具有明顯保護(hù)作用，山豆根多糖類化合物明顯減輕了小鼠肝損傷的病理變化；對(duì)自由基有較強(qiáng)的清除作用；在體內(nèi)通過抑制天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙二醛、活性氧的產(chǎn)生并提高肝臟中谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶、總超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的含量，從而提高小鼠肝臟抗氧化活性[52]。肝炎靈注射液為山豆根提取物，可改善乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）轉(zhuǎn)基因小鼠的肝組織病變，明顯降低HBV 表面抗原、HBV-DNA 表達(dá)；臨床上可用于治療慢性肝炎及活動(dòng)性肝炎[53-54]。

2.4 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

黃小燕等[55]研究氧化苦參堿對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的血流動(dòng)力學(xué)影響，將10 周齡自發(fā)性高血壓大鼠隨機(jī)分為4 組：對(duì)照組、卡托普利陽性對(duì)照組及氧化苦參堿30、60 μg/g 組，連續(xù)給藥21 周，測定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氧化苦參堿能降低自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓與舒張壓，升高左室收縮/ 舒張最大速率；氧化苦參堿組還能升高左心室收縮壓降低左室舒張末期壓，從而改善高血壓引起的心臟收縮和舒張功能延緩心力衰竭。氧化苦參堿還能降低腦缺血再灌注大鼠腦組織水腫及腦梗死面積，改善神經(jīng)功能。氧化苦參堿治療后缺血區(qū)皮質(zhì)上調(diào)核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase，HO-1）的表達(dá)，HO-1 和Nrf2 陽性細(xì)胞數(shù)明顯增加，降低大鼠腦組織脂質(zhì)過氧化程度。氧化苦參堿對(duì)腦缺血再灌注的神經(jīng)保護(hù)作用可能與激活Nrf2/HO-1 通路有關(guān)[56]。

2.5 其他作用

2.5.1 胃腸道的作用 山豆根甲醇提取物對(duì)蓖麻油所致腹瀉小鼠具有止瀉作用，其止瀉作用與山豆根劑量呈正相關(guān)，山豆根提取物能降低小鼠的排空指數(shù)，延長小鼠半固體糞便排便時(shí)間，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)腸黏膜的水和電解質(zhì)通透性，或通過抑制前列腺素的異常增多；山豆根醇提物可抑制乙酰膽堿所引起家兔平滑肌痙攣，家兔空腸收縮頻率隨山豆根甲醇提取物濃度增加而降低其機(jī)制可能與阻斷Ca2＋通道有關(guān)[57]。

2.5.2 降血糖 山豆根醋酸乙酯提取物可通過特異性激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，以促進(jìn)2 型糖尿病模型KK-Ay 小鼠葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 轉(zhuǎn)移提高葡萄糖攝取，改善KK-Ay 小鼠的高血糖和高胰島素血癥；同時(shí)降低總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和游離脂肪酸升高高密度脂蛋白膽固醇，降低血脂保護(hù)糖尿病所致肝臟和胰腺損傷[58]。

3 結(jié)語

山豆根的化學(xué)成分復(fù)雜，主要含有生物堿、黃酮、三萜類、酚酸類、多糖類等多種化合物。目前對(duì)山豆根中生物堿、黃酮及多糖類化合物的藥理作用及其作用機(jī)制報(bào)道較多，缺乏對(duì)其他成分的研究。山豆根為傳統(tǒng)中藥材，用藥歷史悠久，最早記載于宋代《開寶本草》《本草綱目》《景岳全書》《本草備要》等多本古籍。古籍中山豆根多用于治療咽喉腫痛、肺熱咳嗽、牙齦腫痛、濕熱黃疸等癥。隨著現(xiàn)代研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)山豆根還具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗腫瘤、保肝、升血糖等作用。然而山豆根的藥理作用研究多為細(xì)胞水平或動(dòng)物水平，仍需結(jié)合分子生物學(xué)、代謝組學(xué)等學(xué)科相關(guān)知識(shí)深入探討其藥理作用機(jī)制及其代謝規(guī)律。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突