天然來源的降木脂素類化合物及其生物活性研究進展

吳 倩，王思成，盛文兵，姚 萌，袁漢文，王 煒，李 斌*，彭彩云*

1.湖南中醫(yī)藥大學藥學院 中藥民族藥物創(chuàng)新發(fā)展國際實驗室，中巴中醫(yī)藥民族醫(yī)藥研究國際合作基地，創(chuàng)新藥物研究所，湖南 長沙 410208

2.浙江大學竺可楨學院，浙江 杭州 310012

木脂素是指由2 個苯丙素單元（C6-C3）通過β-β′鍵或8-8′鍵相連而形成的一類天然化合物，該類化合物廣泛分布在植物樹脂或木質部中，因而被稱為木脂素。木脂素類又可被分為木脂素、新木脂素、寡聚木脂素、雜木脂素和降木脂素等亞類。其中降木脂素是在木脂素母核結構的基礎上缺少1個或2 個碳原子而形成的，是木脂素類天然化合物中最罕見的結構類型，天然的降木脂素具有多種生物學活性，包括抗腫瘤、抗過敏、抗炎、抗氧化和抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）及激素樣作用等。因此，降木脂素的研究引起了廣泛的關注，本文對天然來源的降木脂素類化合物的結構類型和生物學活性進行綜述，為降木脂素類化合物的進一步深入研究提供參考。

1 降木脂素的結構分類

降木脂素類化合物分為降木脂素和降新木脂素，通過苯丙素側鏈連接的稱為降木脂素，苯丙素側鏈與另一苯丙素的苯環(huán)通過C-C 鍵或C-O-C 鍵連接的稱為降新木脂素。

1.1 降木脂素

降木脂素又可根據苯丙素側鏈不同的連接位置，分為α-α′型、α-β′型、γ-α′型、β-α′型、β-β′型和γ-β′型等常見降木脂素，在自然界中還存在一些結構較為特殊的降木脂素，如2 個苯丙素側鏈存在1個以上的連接位置，或者苯環(huán)被氧化成了內酯結構。常見的降木脂素類化合物的結構通式見圖1。

圖1 常見的降木脂素結構通式Fig.1 Common structural formulas of norlignans

1.1.1 α-α′型降木脂素 α-α′型降木脂素是指1個苯丙素單元側鏈的α 位與另一苯丙素單元側鏈的α′位相連，這種連接方式的降木脂素化合物數量較少，且通常失去1 個或1 個以上的碳原子。Wu 等[1]從葉下珠屬植物青灰葉下珠Phyllanthus glaucusWall.中分離了2 對α-α′型降木脂素對映異構體，分別是(7R,8R)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇 [(7R,8R)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，1]和(7S,8S)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7S,8S)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，2]，(7S,8R)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7S,8R)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，3]和(7R,8S)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇[(7R,8S)-4,4′-dihydroxy-3,7,3′-trimethoxy-8,1′-7′,8′,9′-trinor-neolignan-9-ol，4]。趙君等[2]從復齒鼯鼠的糞便中分離了一個α-α′型降木脂素成分 3-羥基-(3-羥基苯基)-苯基丙醇[3-hydroxy-(3-hydroxyphenyl)-benze-nepropanol，5]。該類降木脂素的結構見圖2。

1.1.2 α-β′型降木脂素 α-β′型降木脂素是指1個苯丙素單元側鏈的α 位與另1 個苯丙素單元側鏈的β′位相連。該類降木脂素的結構和來源分別見表1和圖2。

1.1.3 γ-α′型降木脂素 γ-α′型降木脂素是指1 個苯丙素單元側鏈的γ 位與另1 個苯丙素單元側鏈的α′位相連。Wang 等[16-17]從仙茅屬植物絨葉仙茅Curculigo crassifolia(Baker) Hook.f.和短葶仙茅C.breviscapaS.C.Chen 的根莖中各分離了一個γ-α′型降木脂素，分別是絨葉仙茅苷元C（crassifogenin C，38）、短葶仙茅苷B（breviscaside B，39）。朱翠翠[18]從仙茅屬植物大葉仙茅C.capitulate(Lour.) O.Ktze.中分離了1 個γ-α′型降木脂素成分，絨葉仙茅苷F（crassifoside F，40）。該類化合物的化學結構見圖3。

1.1.4 β-α′型降木脂素 β-α′型降木脂素是指1個苯丙素單元側鏈的β 位與另1 個苯丙素單元側鏈的α′位相連。Chen 等[19]從霧水葛屬植物多枝霧水葛Pouzolzia zeylanica(L.) Benn.var.microphylla(Wedd.) W.T.Wang.中分離了5 個β-α′型降木脂素，即霧水葛木脂素（pouzolignan）F（41）、G（42）、H（43）、I（44）、J（45）。該類化合物化學結構見圖3。

1.1.5 β-β′型降木脂素 β-β′型降木脂素是指1個苯丙素單元側鏈的β 位與另1 個苯丙素單元側鏈的β′位相連，該類化合物的化學結構及主要來源見表2和圖3。

1.1.6 γ-β′型降木脂素 γ-β′型降木脂素是指1 個苯丙素單元側鏈的γ 位與另1 個苯丙素單元側鏈的β′位相連，該類降木脂素的化學結構和主要來源見表3和圖4。

圖2 α-α′型與α-β′型降木脂素類化合物結構Fig.2 Structures of α-α′ type and α-β′ type norlignans

表1 α-β′型降木脂素化合物名稱和來源Table 1 Name and origin of α-β' type norlignans

1.1.7 特殊降木脂素 除了常見的降木脂素外，自然界中還存在一些結構較為特殊的降木脂素，Li等[46]從胡椒屬植物豆瓣綠Peperomia tetraphylla(Forst.f.) Hook.中分離了1 種2 個苯丙素單元側鏈的α 位和β 位都進行連接形成1 個環(huán)丁烷結構特殊降木脂素豆瓣綠素（peperotetraphin，94）。Li 等[47]從仙茅屬植物大葉仙茅的根莖中分離了3 個特殊降木脂素，大葉仙茅內酯（capitulactone）A（95）、B（96）、C（97），其母核結構中的1 個苯環(huán)被氧化成了七元內酯結構。特殊降木脂素化合物的結構見圖4。

圖3 γ-α′型、β-α′型及β-β′型降木脂素類化合物結構Fig.3 Structures of γ-α′,β-α′,and β-β′ type norlignans

1.2 降新木脂素

降新木脂素的連接方式為1 個苯丙素單元的側鏈碳或苯環(huán)碳與另1 個苯丙素單元的苯環(huán)碳通過C-C 鍵或C-O-C 鍵相連。以C-C 鍵相連的降新木脂素又可再分為苯丙素單元的苯環(huán)與苯環(huán)相連，即Ar（芳環(huán)）-Ar′型降新木脂素；苯丙素單元的側鏈與苯環(huán)相連，即Ar-R-Ar′型降新木脂素。以C-O-C 鍵相連的降新木脂素又可再分為苯丙素單元的苯環(huán)與苯環(huán)通過醚鍵相連，即Ar-O-Ar′型降新木脂素；苯丙素單元的側鏈與苯環(huán)通過醚鍵相連，即Ar-R-O-Ar′型降新木脂素。其中Ar-O-Ar′型降新木脂素在自然界中還有待被發(fā)現。

表2 β-β′型降木脂素化合物名稱和來源Table 2 Name and origin of β-β′ type norlignans

表3 γ-β′型降木脂素化合物名稱和來源Table 3 Name and origin of γ-β′ type norlignans

續(xù)表3

1.2.1 C-C 鍵相連的降新木脂素

（1）Ar-Ar′型降新木脂素：Zhu 等[48]從活血丹屬植物活血丹Glechoma longituba(Nakai) Kupr.中分離了 2 個 Ar-Ar′型降新木脂素活血丹酚（glechomol）A（98）和B（99）。Ar-Ar′型降新木脂素化合物結構見圖5。

（2）Ar-R-Ar′型降新木脂素：Ar-R-Ar′型降新木脂素主要代表化合物的結構和來源見圖5和表4。

1.2.2 C-O-C 鍵相連的降新木脂素 Lu 等[56]從菖蒲屬植物石菖蒲Acorus tatarinowiiSchott 的根莖中分離了3 個Ar-R-O-Ar′型降新木脂素，石菖蒲木脂素（acortatarinowin）A（111）、B（112）和C（113）。Li 等[57]從山楂屬植物山里紅Crataegus pinnatifidaBge.var.majorN.E.Brown 的種子中分離1 個Ar-R-O-Ar′型降新木脂素，(7S,8S)-4-[2-羥基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1-(羥甲基)乙氧基]-3,5-二甲氧基-苯甲醛 [(7S,8S)-4-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(hydroxymethyl)ethoxy]-3,5-dimethoxy benzaldehyde，114]。Xiao 等[25]從接骨木屬植物接骨木Sambucus williamsiiHance 的莖中分離了1 個Ar-R-O-Ar′型降新木脂素 (7R,8S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羥丙基)-2-甲氧基苯氧基]-1,3-丙二醇 [(7R,8S)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-propanediol，115]?；衔锏慕Y構見圖5。

圖4 γ-β′型降木脂素及特殊降木脂素類化合物結構Fig.4 Structures of γ-β′ type lignans and special norlignans

圖5 降新木脂素類化合物結構Fig.5 Structures of norneolignans

2 降木脂素的生物合成途徑

降木脂素除了可以通過莽草酸途徑天然合成以外[58]，還可通過酶催化生成，如(Z)-扁柏脂酚[(Z)-hinokiresinol][59]和大葉仙茅內酯A、B、C[47]。具體生物合成途徑見圖6、7。

3 降木脂素的藥理作用

降木脂素作為一種生物活性廣泛且顯著的物質，其主要的生物活性有細胞毒活性、抗過敏、心血管作用、抗氧化、抗炎和激素樣作用等。

3.1 細胞毒活性

Dong 等[8]通過MTT 試驗發(fā)現從水杉中分離出來的降木脂素類化合物水杉靈素D～F（18、21、22）對5 種人體腫瘤細胞（HL-60、SMMC-7721、A549、MCF-7 和SW480）具有細胞毒性。Yang 等[15]發(fā)現從戈壁天門冬中分離的尼亞薩酚（7）在體外顯示出很強的抗人卵巢癌細胞 HO-8910 和人肝癌細胞Bel-7402 活性，其最大半數抑制濃度（IC50）分別為30.6 和29.4 μmol/L。Li 等[46]發(fā)現從豆瓣綠中分離的豆瓣綠素（94）能使Bcl-2 相關的X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表達上調，使B 淋巴細胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達下調，從而促進人前列腺癌PC-3 細胞凋亡，并且能夠使細胞阻滯于G1期，從而抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。Susplugas 等[24]發(fā)現從爵床科棱莖野靛棵中分離的降木脂素類化合物野靛棵素醇（51）對人口腔表皮樣癌KB 細胞、人結腸癌HCT116 細胞和人乳腺癌MCF-7 細胞具有體外細胞毒活性并且能將細胞周期阻滯在G0/G1期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

表4 Ar-R-Ar′型降新木脂素化合物名稱和來源Table 4 Names and origin of AR-R-AR′ type norneolignans

圖6 (Z)-扁柏脂酚生物合成途徑[59]Fig.6 Biosynthesis pathway of (Z)-hinokiresinol

3.2 抗過敏作用

Bak 等[3]發(fā)現從知母中分離的4 種降木脂素4′-O-甲基尼亞薩酚（6）、尼亞薩酚（7）、3′′-甲氧基尼亞薩酚（8）、3′′-羥基-4′′-甲氧基-4′′-去羥基尼亞薩酚（9）能有效抑制β-氨基己糖苷酶從免疫球蛋白E/二硝基苯酚-牛血清白蛋白和佛波醇-12-十四酸酯-13-乙酸酯共同處理的大鼠原代肥大細胞中的釋放。其中化合物9 的作用最強，其IC50值為2.85 μmol/L。Jeong 等[4]發(fā)現從知母中分離的降木脂素順式-扁柏脂酚（10）、1,3-二對羥基苯基-4-戊烯-1-酮（13）具有透明質酸酶抑制活性，其IC50值分別為2.06、1.89 mmol/L，實驗所用陽性對照藥的IC50值為1.78 mmol/L，說明化合物10、13 具有開發(fā)成為抗過敏藥物的潛力。

圖7 大葉仙茅內酯A～C 生物合成途徑Fig.7 Biosynthesis pathway of capitulactone A—C

3.3 心血管作用

Chang 等[37]發(fā)現從大葉仙茅中分離的的降木脂素糖苷尼亞考苷（78）具有顯著的抗哇巴因誘發(fā)的心律失常的活性。Chen 等[19]通過MTT 試驗發(fā)現從多枝霧水葛中分離的降木脂素霧水葛木脂素F～J（41～45）對脂多糖誘導的小鼠腹膜巨噬細胞中一氧化氮（NO）的產生具有抑制活性。Jeong 等[60]通過MTT 實驗發(fā)現從知母中分離的順式-扁柏脂酚（10）體內外能通過抑制堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）或血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）誘導的內皮細胞增殖，從而抑制血管生成。Zhu 等[48]發(fā)現從活血丹中分離的降木脂素活血丹酚A～C（98、99、106）對H2O2誘導的心肌細胞損傷有顯著的保護作用。

3.4 抗氧化作用

Wu 等[1]發(fā)現從青灰葉下珠中分離的(7S,8S)-4,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基-8,1′-7′,8′,9′-三降-新木脂素-9-醇（2）具有潛在的自由基清除活性，其IC50值為（5.987±1.212）μg/mL。Kabanda 等[42]通過密度泛函理論發(fā)現非洲馬鈴薯酚（86）能夠清除自由基，抑制脂質過氧化，并減少過渡金屬離子通過Cu（I 和II）螯合能力和氫轉移而發(fā)揮抗氧化作用。Nair 等[61]發(fā)現非洲馬鈴薯中的低氧化組分能在體內轉化為非洲馬鈴薯酚，它能夠降低大鼠肝勻漿中喹啉酸誘導的脂質過氧化作用，并且在30μg/mL 劑量下清除超氧陰離子，從而顯示出自由基清除活性，發(fā)揮抗氧化作用。Wang 等[16]發(fā)現從絨葉仙茅中提取的降木脂素絨葉仙茅苷元C（38）顯示出了很強的自由基清除活性。

3.5 抗炎作用

Lee 等[62]發(fā)現從知母中分離的(?)-尼亞薩酚（7）在脂多糖激活的BV-2 小膠質細胞中顯示出抗炎作用。(?)-尼亞薩酚能誘導一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2的表達，從而抑制NO 和前列腺素E2的生成。(?)-尼亞薩酚還能抑制活化的小膠質細胞中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）mRNA 的表達水平。(?)-尼亞薩酚可以使 p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）失活并抑制脂多糖誘導的核因子-κB 抑制蛋白 α（inhibitor of nuclear factor-κBα，I-κBα）降解，從而達到抑制神經炎癥的作用。

3.6 激素樣作用

Xiao 等[25]發(fā)現從接骨木中分離的(7R,8S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(3-羥丙基)-2-甲氧基苯氧基]-1,3-丙二醇（115）能誘導核轉錄因子Runx2、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和骨鈣素mRNA 的表達，促進成骨細胞MC3T3-E1 和UMR 106 的增殖，并且能夠調節(jié)不同階段的成骨細胞分化；還能通過配體非依賴性，獨立的雌激素反應元件（estrogen response element，ERE）和絲裂原活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）激酶介導的快速非基因組在成骨樣細胞雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號通路中發(fā)揮類似雌激素的作用。

3.7 其他作用

Nair 等[43]發(fā)現從非洲馬鈴薯中分離的hypoxis（87）能在體外誘導與藥物代謝相關的運輸蛋白和P糖蛋白，并且抑制由細胞色素P450 介導的藥物標志物底物的分解。Huang 等[6]發(fā)現從菱角中分離的降木脂素(R)-1-(3,4-二羥基苯基)-3-對羥基苯基-戊-4-烯-1-酮（14）能增強骨骼肌細胞C2C12 肌管對2-去氧葡萄糖的攝取作用。Min 等[54]發(fā)現從野茉莉中分離的降木脂素野茉莉木脂內酯A（109）具有抗補體活性，其IC50為123.65 μmol/L。

4 結語

降木脂素類化合物在自然界中分布廣泛，生物活性多樣，是一種重要的天然化合物。近年來，天然來源的降木脂素化合物的結構及其活性研究發(fā)展迅速，備受關注。其具有的抗腫瘤、抗過敏、抗炎、抗氧化和抗HIV 作用及激素樣作用使得降木脂素類化合物存在較大的藥物開發(fā)研究價值。隨著人們對天然植物、海洋生物及微生物的進一步探索，更多天然來源的降木脂素類化合物有待被發(fā)現。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突