富血小板血漿聯(lián)合加巴噴丁治療帶狀皰疹性神經(jīng)痛的效果觀察

周增華， 廖 莎， 何睿林， 許圣榮， 葉小龍， 胡 鑫， 陸世翠， 蔣宗濱

帶狀皰疹性神經(jīng)痛(zoster-related neuralgia,ZRN)是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)導(dǎo)致的帶狀皰疹患者在出疹期間及皰疹愈合后出現(xiàn)的以感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷為表現(xiàn)的嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛。部分患者在皰疹消退后，被VZV侵犯部位仍然存在神經(jīng)痛并可持續(xù)數(shù)年，稱之為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)[1]。由于高齡、勞累、系統(tǒng)性疾病、機(jī)械性創(chuàng)傷及細(xì)胞免疫失調(diào)等因素的存在，潛伏的VZV可以迅速激活，導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)帶狀皰疹(herpes zoster,HZ)[2]。帶狀皰疹病毒感染后局部組織的炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答是引起神經(jīng)病理性疼痛的重要原因。自體富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)是將患者自身新鮮血液離心后獲得含有高濃度血小板的血漿，PRP中的血小板被凝血酶和氯化鈣激活后能夠釋放出多種生長因子并傳遞神經(jīng)營養(yǎng)因子以修復(fù)神經(jīng)，在臨床上常常作為神經(jīng)修復(fù)的輔助治療。目前國內(nèi)外鮮有將PRP用于防治ZRN的案例，本研究通過予ZRN患者PRP局部神經(jīng)注射，探討其在急性期帶狀皰疹的輔助治療作用，以期為ZRN的治療提供新方法和新思路。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2019-10～2020-04于廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院疼痛科就診的ZRN患者36例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組18例。兩組患者性別、年齡、病程和受累神經(jīng)節(jié)段比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合ZRN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)病程≤30 d；(3)數(shù)字評分量表(Numerical Rating Scale，NRS)評分>4分；(4)皰疹發(fā)生于頸部、軀干部位，均為單側(cè)神經(jīng)受累。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)身體合并嚴(yán)重的重要器官功能不全，不能耐受本研究藥物治療；(2)不能遵守研究方案治療者；(3)有精神異常者；(4)有藥物濫用史的患者；(5)合并其他部位的局部感染或全身性感染者；(6)出凝血功能異?；蚝喜⒀合到y(tǒng)疾病者。本研究獲廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有研究對象知情同意參與研究。

1.3方法

1.3.1 治療藥物與儀器 泛昔洛韋，山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格0.125 g/片，國藥準(zhǔn)字H20083370。加巴噴丁膠囊，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.3 g/粒，國藥準(zhǔn)字H20051068。甲鈷胺分散片，卓和藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格0.5 mg/片，國藥準(zhǔn)字H0080290。一次性人體靜脈血樣采集容器，云南步帆貿(mào)易有限公司，規(guī)格8 ml/管。醫(yī)用離心機(jī)，云南步帆貿(mào)易有限公司，型號TD6A-WS。B超儀，F(xiàn)UJIFILM Sonosite,Inc，型號SonoSiteNanoMaxx。神經(jīng)叢刺激針，德國寶雅(PAJUNK，型號21G×100 mm)。Stimuplex HNS 12外周神經(jīng)叢刺激器。

1.3.2 治療方法 (1)對照組采用藥物治療?？诜何袈屙f250 mg，每8 h服用1次，連用7 d。加巴噴丁膠囊，于治療期的第1天晚上服用300 mg，之后每日增加服藥次數(shù)，逐漸增加劑量至300 mg/次，每8 h服用1次，如患者出現(xiàn)頭暈、嘔吐等不良反應(yīng)時，維持原有劑量，停止增加藥物，待反應(yīng)消失后再根據(jù)患者疼痛程度增加藥物劑量，每日用藥總劑量≤1 800 mg，連用4周。甲鈷胺分散片0.5 mg，每8 h服用1次，連用4周。(2)觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用PRP注射治療。PRP制備和注射：在治療期的第1天，采集外周血8 ml，放入醫(yī)用離心機(jī)進(jìn)行離心，離心參數(shù)設(shè)置為離心力2 500 g，4 000 r/min，離心時間10 min。離心結(jié)束，一次性人體靜脈血樣采集容器內(nèi)的外周血由上至下分為4層：貧血小板血漿(platelet-poor plasma，PPP)層、血小板聚集層、分離膠層、紅細(xì)胞層。抽取PPP 2 ml，棄用，將余下PPP與血小板聚集層混勻備用即為PRP?；颊呷「┡P或側(cè)臥位，參照椎旁神經(jīng)阻滯操作規(guī)范，進(jìn)行操作部位的消毒、鋪巾，在B超引導(dǎo)下，采用低頻探頭，短軸掃描，將神經(jīng)叢刺激針連接外周神經(jīng)叢刺激器，調(diào)整參數(shù)為電流強(qiáng)度1 mA，刺激持續(xù)時間0.1 ms，刺激頻率2 Hz，進(jìn)行平面內(nèi)穿刺(見圖1)。待患者疼痛部位出現(xiàn)異感，回抽無血液、腦脊液后，每個神經(jīng)節(jié)段注射PRP 1 ml。

圖1 B超引導(dǎo)下胸椎旁靶神經(jīng)注射PRP

1.4觀察指標(biāo) (1)疼痛程度[3]：采用NRS法進(jìn)行評估，總分為10分，0分為無疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。分別記錄兩組患者治療前(T0)，治療期第1天(T1)、第7天(T2)、第14天(T3)和第28天(T4)的NRS評分。(2)臨床療效[4]：于治療后28 d根據(jù)NRS評分及其下降程度進(jìn)行評價：①臨床治愈，患者經(jīng)治療后疼痛消失或偶有輕度疼痛(NRS評分≤2分)；②臨床好轉(zhuǎn)，NRS疼痛評分降低20%～80%；③無效，NRS評分降低<20%。(3)不良反應(yīng)：記錄兩組患者經(jīng)治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況及類型，如感染、腫脹、疼痛等。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后不同時點(diǎn)NRS評分比較 兩組治療前NRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組NRS評分均呈下降趨勢，與同組T0比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。且治療后觀察組各時點(diǎn)的NRS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后不同時點(diǎn)NRS評分比較分]

2.2兩組臨床療效比較 觀察組臨床治愈13例，臨床好轉(zhuǎn)4例，無效1例；對照組臨床治愈6例，臨床好轉(zhuǎn)6例，無效6例。觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=2.491，P=0.013)。

2.3兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)PRP穿刺部位水腫、感染，未出現(xiàn)椎旁神經(jīng)穿刺出血、氣胸等并發(fā)癥，未出現(xiàn)口服藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4典型病例介紹 患者蔣某，85歲，女，主訴“右腰腹部帶狀皰疹并疼痛8 d”，患者8 d前無明顯誘因出現(xiàn)右腰腹部成簇水皰，相應(yīng)水皰區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)針刺樣疼痛伴灼熱感，無放射至皮損區(qū)域外的其他部位。疼痛劇烈，呈陣發(fā)性，發(fā)作時疼痛持續(xù)1～2 min，無明顯晝夜規(guī)律，影響睡眠，不伴頭暈、頭痛、下肢麻木等不適，NRS評分8分?；颊呷朐汉罂诜影蛧姸∧z囊300 mg，1次/8 h，NRS評分降至5分，在超聲引導(dǎo)下行T12、L1神經(jīng)根PRP注射，各1 ml。術(shù)后第1天患者NRS評分3分，治療期第7天NRS評分2分，患者皰疹消退，皮損愈合，無不良反應(yīng)發(fā)生。見圖2。

?治療前；?治療后第3天

3 討論

3.1目前ZRN發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是由于VZV侵犯并損傷感覺神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動增多并引起中樞敏化[5]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，ZRN的發(fā)生還與神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)、中樞性疼痛信號傳導(dǎo)通路以及遞質(zhì)水平異常改變或失衡等因素有關(guān)。因此控制炎癥反應(yīng)和修復(fù)神經(jīng)成為治療ZRN的關(guān)鍵。

3.2目前國內(nèi)外關(guān)于ZRN的治療方法仍然有限，通常的抗病毒治療、營養(yǎng)神經(jīng)治療及止痛治療都無法明顯地緩解癥狀，同時也會引起一系列不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等，致使患者難以繼續(xù)遵囑用藥[7，8]。鎮(zhèn)痛藥物通過興奮γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介導(dǎo)的疼痛傳入通路，拮抗NMDA(N-methyl-D-aspartic acid)受體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道，抑制外周神經(jīng)元的異常放電等機(jī)制進(jìn)行鎮(zhèn)痛[9]。本研究采用加巴噴丁治療的對照組患者，治療后NRS評分有所降低，疼痛緩解，與潘濤等[10]的研究結(jié)果相似。

3.3PRP是從患者體內(nèi)新鮮血液中提取的具有高濃度血小板的血漿，其包含多種生長因子，如血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等，這些生長因子具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織再生修復(fù)的功能[11，12]。PRP具有獲取方便、無免疫排斥的特點(diǎn)[13]，已應(yīng)用于美容整形科、骨科、口腔科、皮膚科等學(xué)科的臨床治療。

3.4近年來采用非藥物方法治療ZRN成為研究的趨勢[14，15]，但PRP治療ZRN的研究鮮有報道，本研究創(chuàng)新性地在口服加巴噴丁的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用新鮮制備的PRP予以患者治療，根據(jù)疼痛部位注射于對應(yīng)節(jié)段的神經(jīng)節(jié)處。結(jié)果顯示，經(jīng)過加用PRP治療后，患者疼痛的減輕程度及臨床療效較單純藥物治療更顯著，分析其可能與PRP促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和抗炎作用有關(guān)。

3.5有研究[16，17]認(rèn)為，神經(jīng)元的再生及靶組織的重新支配是緩解神經(jīng)病理性疼痛的唯一途徑。通常情況下，血小板能夠釋放白細(xì)胞介素17來增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量，這不僅可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的完成，還可以使受損神經(jīng)元軸突的功能得到重建，進(jìn)而抑制神經(jīng)元的過度興奮，緩解神經(jīng)病理性疼痛。此外，PRP還能夠通過釋放IGF-1和VEGF促進(jìn)脊髓神經(jīng)軸突的增生，恢復(fù)其對組織的神經(jīng)支配作用[18]。Sulaiman和Gordon[19]的研究發(fā)現(xiàn)，PRP中包含的生長因子TGF能夠激活施旺細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)軸突的再生。動物實(shí)驗(yàn)表明，施旺細(xì)胞的神經(jīng)電生理活性及增殖能力與PRP密切相關(guān)且呈現(xiàn)計量相關(guān)性[20]。這些研究都提示PRP具有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用。ZRN早期損傷常常伴隨著炎癥反應(yīng)的變化，該反應(yīng)能夠使感覺神經(jīng)元過度興奮，誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。PRP可以釋放多種細(xì)胞因子使巨噬細(xì)胞聚集并激活，進(jìn)而釋放腫瘤壞死因子β、白細(xì)胞介素10等因子，使炎癥介質(zhì)失活并抑制其釋放，消除炎癥反應(yīng)，減輕疼痛[21，22]。

3.6VZV潛伏在人體的主要部位是背根神經(jīng)節(jié)，這也是帶狀皰疹發(fā)生時最先受累的部位[1]。為了能夠?qū)RP準(zhǔn)確地注射到疼痛范圍所支配的背根神經(jīng)節(jié)處，本研究采用超聲聯(lián)合外周神經(jīng)叢刺激針進(jìn)行穿刺引導(dǎo)，操作過程全程可視，可有效避免盲穿造成的損傷，使PRP準(zhǔn)確地注射到相應(yīng)的背根神經(jīng)節(jié)周圍，具有迅速、準(zhǔn)確、安全的優(yōu)點(diǎn)，同時避免了由傳統(tǒng)CT和X光引導(dǎo)所致的輻射損傷[23]。雖然穿刺治療是一種有創(chuàng)性操作，但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)穿刺點(diǎn)感染、疼痛、腫脹等不良反應(yīng)，除嚴(yán)格無菌操作外，分析其可能還與PRP的抗菌作用密切相關(guān)。PRP釋放的生長因子可以促進(jìn)血小板微生物蛋白(platelet microbiological proteins，PMP)的分泌并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集在傷口附近，同時可以改變細(xì)菌膜的通透性，抑制合成大分子物質(zhì)，產(chǎn)生抗菌作用[24]；減少創(chuàng)面的組織水腫，降低創(chuàng)口感染以及創(chuàng)面愈合不良事件的發(fā)生率[25，26]。

綜上所述，加巴噴丁聯(lián)合超聲引導(dǎo)下注射PRP治療ZRN較單純藥物治療效果更佳，具有安全、快速、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，能夠?yàn)閆RN治療提供新思路。但本次研究納入的臨床樣本量較少，治療方案的有效性有待進(jìn)一步通過大樣本、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。