拉考沙胺治療44例局灶性癲癇的療效分析

高 菁， 任 杰,2， 李愛仙， 馬仁艷， 和磊潔， 韓雁冰， 任 惠,

癲癇是常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全球癲癇患者人數(shù)超過6500萬[1]。目前抗癲癇的治療為藥物治療及手術(shù)治療。癲癇患者的主要治療為抗癲癇藥物治療[2]，迄今為止，沒有一個特效的抗癲癇發(fā)作藥物[3]，基于現(xiàn)有的抗癲癇發(fā)作藥物(Anti-seizure medications，ASMs)，仍有部分患者無法完全控制癲癇發(fā)作。拉考沙胺是最新的抗癲癇發(fā)作藥物之一，被批準(zhǔn)為成人、兒童局灶性癲癇單藥和輔助治療[4]。

2017年，歐盟和美國FDA將拉考沙胺單藥及添加治療的適用人群擴(kuò)大至兒童(≥4歲)[5]。不同于大多數(shù)鈉通道阻滯劑，拉考沙胺作用于鈉通道慢失活，而非快失活[6～8]。在健康人群及部分性癲癇發(fā)作患者中的藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，拉考沙胺具有吸收速度快、口服生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)[9]，拉考沙胺口服后吸收完全，0.5～4 h后達(dá)到血藥濃度峰值，每天兩次給藥，3 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[10]。臨床研究表明拉考沙胺具有良好的短期和長期療效和耐受性[11～13]。本文通過回顧性分析昆明三博腦科醫(yī)院以及昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院一共44例局灶性癲癇患者使用LCM添加治療后的效果及耐受性，進(jìn)一步評估 LCM 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象來自2019 年3月-2020 年 7 月昆明三博腦科醫(yī)院和昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院應(yīng)用拉考沙胺藥物治療局灶性癲癇患者53例,納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有癲癇患者均按照國際抗癲癇聯(lián)盟分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)被確診為局灶性癲癇，經(jīng)過一種或兩種ASMs正規(guī)治療后仍不能控制發(fā)作(血藥濃度在有效范圍)或藥物難治性癲癇服藥效果不佳手術(shù)后仍有發(fā)作；(2)口服 LCM，并進(jìn)行隨訪，隨訪患者服藥時間≥ 6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對LCM有效成份或藥品中任何輔料過敏者禁用；(2)有Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(4)因故中途停藥者； 53例患者，因1例過敏、1例竇性心率不齊、1例眼花、6例自覺效果不佳及經(jīng)濟(jì)不能承受在6個月內(nèi)停用的患者， 最后納入44例。在44例口服拉考沙胺患者中，年齡為 9～53歲，非手術(shù)32例，手術(shù)后仍有發(fā)作進(jìn)行添加藥物為12例，臨床特征分類根據(jù)：性別、年齡、起病年齡、病程、影像學(xué)檢查、EEG、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、是否手術(shù)、既往口服癲癇藥物種類、有無鈉離子通道阻滯劑、拉考沙胺劑量、服藥時間。對服藥時間超過6個月，平均(10.80±4.96)個月，對患者進(jìn)行常規(guī)隨訪，記錄療效、副作用。

1.2 治療方法 傳統(tǒng)的鈉離子通道阻滯劑(奧卡西平、卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉)，非鈉離子通道阻滯劑(苯二氮卓類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、苯巴比妥)可作為抗癲癇藥物的選擇，患者在常規(guī)使用 ASMs 藥物基礎(chǔ)上，癲癇發(fā)作仍未控制，輔助添加 LCM片劑，兒童起始劑量2 mg/kg/d，1 w后增加至4 mg/kg/d，如控制尚可，維持此劑量，如控制不佳，1 w增加2 mg/kg/d～6 mg/kg/d，維持劑量連續(xù)用藥至少6個月。成人拉考沙胺的起始劑量100 mg/d，1 w之后加量至200 mg/d，如控制尚可，維持此劑量，如控制不佳可1 w 100 mg/d～400 mg/d。

1.3 臨床觀察指標(biāo) 癲癇發(fā)作情況：根據(jù)記錄患者未添加藥物前(0個月)癲癇發(fā)作次數(shù)、添加使用維持至少6個月以上患者的癲癇發(fā)作次數(shù)。 療效評估：LCM 的療效評估根據(jù)癲癇發(fā)作，頻率的百分比改善來定義的：有效被定義為發(fā)作頻率減少≥50%。部分有效被定義為發(fā)作頻率減少25%～50%，發(fā)作頻率減少小于25%或者發(fā)作頻率無變化被認(rèn)為無效。有效率=(部分有效例數(shù)+有效例數(shù))/用藥總例數(shù)。LCM 治療中的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 研究共納入使用LCM治療的患者44例，男25例，女19例，年齡9～53歲，平均年齡(24.59±10.74)歲，癲癇起病年齡(12.34±11.51)歲，癲癇患者病程126(51,213)個月，手術(shù)12人，非手術(shù)32人，添加鈉離子通道阻滯劑患者35例，占79.55%。

2.2 臨床療效觀察

2.2.1 患者添加服用LCM后發(fā)作頻率減少，使用LCM前與服用至少6個月后的發(fā)作頻率具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(見表1)。

2.2.2 手術(shù)和非手術(shù)患者服用拉考沙胺療效比較 使用χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，LCM治療兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.663)(見表2)。

2.2.3 通過使用Spearman秩相關(guān)性分析LCM服藥時間與療效有無相關(guān)性得出服藥時間和療效具有顯著相關(guān)性P=0.034,P<0.05,rs值0.320且為正弱相關(guān)。

2.2.4 不良反應(yīng) 44 例患兒中不良反應(yīng)出現(xiàn) 4例，占 9%，其中頭暈 2 例(1例女童，11歲；1例男性,22 歲)、惡心感1 例(男性，18歲)，嗜睡 1 例(男童，9 歲)。因癥狀不嚴(yán)重，未予特殊治療，患者可以耐受。

表1 拉考沙胺治療前及治療6個月后的癲癇發(fā)作頻率比較

表2 手術(shù)和非手術(shù)的療效比較

3 討 論

拉考沙胺作為第三代新型抗癲癇發(fā)作藥物，它具有獨(dú)特的機(jī)制，能阻滯持續(xù)性鈉電流，抑制癲癇放電過程中長時程高頻放電，而對涉及正常腦功能的短時程高頻放電幾乎無影響，從而能夠穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜，控制癲癇放電而不影響正常生理功能[14]。

拉考沙胺對于局灶性癲癇患者能有效減少癲癇發(fā)作頻率，在隨訪中可發(fā)現(xiàn)添加拉考沙胺后患者對比未添加拉考沙胺前發(fā)作頻率明顯減少差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，在一項兒童添加拉考沙胺治療局灶性癲癇的研究中使用LCM前與使用LCM 3個月、6個月后的發(fā)作頻率對比，頻率減少均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在44例患者中，服用拉考沙胺后68.18%(30/44)患者發(fā)作頻率減少≥50%,13.63%(6/44)頻率減少25%～50%，18.18%(8/44)發(fā)作頻率減少小于25%或者發(fā)作頻率無變化，36.36%(16/44)無癲癇發(fā)作，有效率可達(dá)81.81%，且有83%的保留率。一項德國VITOBA研究表明拉考沙胺作為添加治療后72.5%(358/494)患者癲癇發(fā)作頻率降低50%，63.8%(315/494)患者癲癇發(fā)作頻率降低75%，45.5%(225/494)實現(xiàn)無癲癇發(fā)作[15]。以上數(shù)據(jù)可以看出我們的研究與其他學(xué)者的研究結(jié)果差異不大。

在44例患者中手術(shù)患者12 例，非手術(shù)患者32例，使用LCM后手術(shù)組有效率(部分有效加有效)為75%，無效率為25%，非手術(shù)組有效率(部分有效加有效)為84%，無效率為16%，兩組間發(fā)作頻率無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可以發(fā)現(xiàn)患者通過內(nèi)科治療添加拉考沙胺治療具有良好效果，患者因難治性癲癇通過手術(shù)后仍然不能控制發(fā)作，此時添加拉考沙胺同樣具有良好的效果。曾在一項兒童添加拉考沙胺治療研究中表示，40名兒童，其中11名患兒行手術(shù)治療后仍有發(fā)作，拉考沙胺服用9個月的保留率為65%，高達(dá)50%的患兒服用拉考沙胺后癲癇發(fā)作頻率降低了50%[16]。

通過使用統(tǒng)計學(xué)分析服藥時間與療效有無相關(guān)性得出服藥時間與療效具有顯著相關(guān)性(P<0.05)，rs值0.320，且為正弱相關(guān),表明服用拉考沙胺時間越長，患者的療效越好，患者可以長期服用。此數(shù)據(jù)表明可能有所欠缺，因為納入統(tǒng)計的樣本量較小，還需繼續(xù)研究。

在我們總共的44例患者中不良反應(yīng)出現(xiàn)4例，占9%，其中頭暈2例、 嗜睡 1 例、惡心感1例，因癥狀不嚴(yán)重，未予特殊治療，患者可以耐受。Biton等[17]提出的與劑量相關(guān)的不良事件包括頭暈、惡心、疲勞和嘔吐；大多數(shù)為輕度或中度強(qiáng)度，通過減少維持劑量不良反應(yīng)可減輕或消失，由此可見，服用拉考沙胺極少數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)不可耐受情況。

目前，LCM作為第三代ASMs，剛進(jìn)入國內(nèi)使用，臨床數(shù)據(jù)尚不充足，仍需進(jìn)一步加強(qiáng)對LCM的臨床應(yīng)用進(jìn)行了評估，包括其最佳劑量、適應(yīng)人群、療程和不良反應(yīng)等[18]。本次研究比較綜合，存在差異性大，需要進(jìn)一步優(yōu)化每組患者影響因素，盡可能單一，希望LCM 作為局灶性癲癇患者的新選擇能給患者帶來獲益。