靜脈注射利多卡因?qū)D科手術(shù)病人氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果影響的研究

張 咪 王 聰 朱昌茂 張咸偉

（1 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院麻醉科，武漢 430030；2 鄭州大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，鄭州 450000；3 江蘇省人民醫(yī)院麻醉科，南京 210029）

目前阿片類藥物仍處于圍術(shù)期疼痛治療的主導(dǎo)地位，然而由于其引發(fā)的過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，可不同程度地影響病人的康復(fù)。近年來，在加速康復(fù)外科 (enhanced recovery after surgery, ERAS) 概念的指導(dǎo)下，越來越多的臨床證據(jù)表明圍術(shù)期持續(xù)靜脈輸注利多卡因有利于改善術(shù)后疼痛和減少阿片類藥物的用量[1]，因此，兩類藥物的合用已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多模式鎮(zhèn)痛中。目前在臨床上廣泛使用的阿片類藥物中，氫嗎啡酮 (hydromorphone) 作為嗎啡的一種衍生物，與其他阿片類藥相比，該藥能較好地緩解疼痛，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，尤其是呼吸抑制的發(fā)生率較低[2]。幾十年時間里，氫嗎啡酮在國內(nèi)外被廣泛普及，在國內(nèi)上市后，尤其在多模式鎮(zhèn)痛的表現(xiàn)突出[3～7]。盡管臨床上阿片類藥物和鈉離子通道阻滯劑配伍應(yīng)用較多，但缺乏對其協(xié)同作用的直觀探討，本研究使用氫嗎啡酮與利多卡因，借助于壓痛痛閾測量法[8]在術(shù)前實時評估兩類藥物協(xié)同作用后鎮(zhèn)痛效果的變化。

方 法

1.一般資料

本研究通過華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院一些倫理委員會批準，參與研究的病人均知情并簽署知情同意書。選擇全麻下行婦科擇期手術(shù)病人90 例，通過隨機抽簽法進行分組。最終符合納入和排除標準的共77 例，其中試驗組（L 組）38 例，對照組（C 組）39 例。

納入標準：①年齡18 ～60 歲；②ASA I-II 級；③術(shù)前各項檢測指標正常，無藥物過敏史及慢性疼痛。

排除標準：因不可控因素致使試驗中途停止，造成試驗數(shù)據(jù)不全者。

2. 方法

本研究人員在雙盲的情況下采用壓力機械痛測試法測量病人的疼痛敏感性，使用的測試儀（YISIDA-DS2，中國）由有顯示器的主體、探頭及探棒組成[8.9]，探頭包含0.1 cm2探頭 (M probe) 和0.01 cm2探頭 (S probe) 兩種型號，測痛儀、測痛點、不同型號探頭的選擇及測痛點見圖1。壓力性刺激時，受試者感到疼痛時的最小壓力稱為壓力性痛閾 (pressure pain threshold, PPT)，而在進一步刺激的過程中，受試者可忍受的最大壓力稱為壓力性耐痛閾 (pressure pain tolerance, PTO)。M probe 探 頭 在測痛點1（右前臂肘關(guān)節(jié)處與手腕處兩者中點部位）測量PPT 及PTO，S probe 探頭在測痛點2（右腕關(guān)節(jié)處尺骨與橈骨中點）測量PPT。最后的數(shù)據(jù)按kg/cm2為單位記錄分析。實驗流程圖（見圖2）。

整個研究過程均在手術(shù)室內(nèi)麻醉誘導(dǎo)前進行。測量記錄抑郁自評分(SDS)、焦慮自評分(SAS)、心率(HR) 、血壓(BP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼吸頻率(RR)、Narcotrend 指數(shù)(NTI)[8]。NTI 指數(shù)：A 級為清醒狀態(tài)，95～100；B 級為輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，80～94；C 級為常規(guī)鎮(zhèn)靜狀態(tài)，65～79；D級為常規(guī)麻醉狀態(tài)，37～64；E 級為深麻醉狀態(tài)，13～36；F 級為過度麻醉狀態(tài)，0～12。T1為給藥前、T2為給藥觀察5 min 后、T3為給藥觀察10 min 后，給藥方式均為靜脈緩慢輸注，通過NTI 的變化情況側(cè)面觀察藥物是否起效。本研究采用隨機抽簽方式將病人進行分組。在整個觀察過程中，研究人員不主動給病人面罩吸氧，但會在準備好呼吸機、氣管插管設(shè)備的情況下對病人呼吸狀況進行嚴密監(jiān)測，保證出現(xiàn)呼吸抑制狀況時能及時搶救。另外，在試驗過程中，病人若表示有不適，將給予及時適當?shù)奶幚聿⑶矣涗洝?/p>

圖1 (A)測痛儀主體和0.01 cm2 探頭（S probe 探頭）；(B)測痛儀主體和0.1 cm2 探頭(M probe)；(C)M probe 探頭在測痛點1 測試，S probe 探頭在測痛點2 測試

圖2 實驗流程圖

3. 觀察指標

病人在T1、T2、T3時間點使用不同探頭的PPT及PTO 測量值；記錄病人T1時的NTI，同時記錄兩次給藥后的觀察期內(nèi)、結(jié)束給藥后NTI 開始變化值及下降至開始變化值的時間；記錄T1、T2、T3時病人的呼吸狀況，包括RR 和SpO2；記錄給藥后兩組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率。

4. 統(tǒng)計學分析

本研究數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件進行。計量資料用均數(shù)±標準差(±SD)表示，組間對比采用成組t 檢驗，組內(nèi)對比采用配對t 檢驗，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學差異。

結(jié) 果

1. 因試驗數(shù)據(jù)收集與手術(shù)開始時間沖突，造成13 例病人試驗數(shù)據(jù)收集不完整，最終符合納入和排除標準的共77 例，其中試驗組38 例，對照組39 例。兩組病人一般情況比較無統(tǒng)計學差異，尤其是SAS評分和SDS 評分無差異，可排除在本研究中心理因素對疼痛程度的影響（見表1）。

2. 兩組病人在分別給予兩次藥物后，計算T1至T3的疼痛測量變化值，試驗組與對照組的疼痛測量變化值比較有顯著的統(tǒng)計學差異（見圖3）。

3. 兩組病人在給藥后均無發(fā)生過度鎮(zhèn)靜，記錄兩組在給予氫嗎啡酮后的鎮(zhèn)靜開始變化深度和速度，兩組間比較無明顯統(tǒng)計學差異（見表2）。

4. 兩組病人在T1、T2、T3三個時間點呼吸頻率和 SpO2的比較無統(tǒng)計學差異，且SpO2均無明顯下降（見圖4、5）。

5. 第1 次實驗組給予利多卡因后，無病人反映不適感，兩組病人給予氫嗎啡酮后，主要發(fā)生的不良反應(yīng)包括頭昏、惡心、雙下肢無力及腹部不適感，兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P > 0.05，見表3）。

討 論

利多卡因作為一種鈉通道阻滯劑，近年來，越來越多地以靜脈注射的方式被用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛，有文獻報道[10]表明，單次注射利多卡因的有效鎮(zhèn)痛劑量是1～2 mg/kg，這個安全給藥范圍能快速達到有效的血液濃度。在本研究中，選取利多卡因1.5 mg/kg（常用負荷劑量[11,12]）單次靜脈輸注，在研究期間，未出現(xiàn)利多卡因的不良反應(yīng)發(fā)生，表明該劑量安全可靠。本研究的結(jié)果顯示兩組病人在T2時刻的疼痛閾值比較無明顯差異，可能是因為，以往研究利多卡因的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，多是術(shù)中連續(xù)泵注，且給藥時間長。而在本研究中，給藥方式為單次靜脈給藥，給藥后僅觀察5 min，觀察時間較短，尚未達到利多卡因發(fā)揮有效鎮(zhèn)痛效果的時間窗。

表1 兩組病人一般情況比較(±SD)

表1 兩組病人一般情況比較(±SD)

組別 例數(shù)(n) 年齡（歲） 身高(cm) 體重(kg) BMI (kg/m2) SAS 評分 SDS 評分L 組 38 42.8±9.4 159.8±4.6 58.1±8.8 22.7±3.0 32.4±6.2 30.7±5.7 C 組 39 44.2±12.6 159.5±3.7 55.6±8.5 21.9±3.1 32.4±5.0 31.0±4.4

圖3 (A) M probe 在不同時間點對兩組病人測量的壓力性痛閾(PPT) *P < 0.05,與T1 時相比；(B) M probe 在不同時間點對兩組病人測量的壓力性耐痛閾(PTO)；(C) S probe 在不同時間點對兩組病人測量的壓力性痛閾(PPT)，

表2 兩組病人給予氫嗎啡酮后的NTI 變化深度及速度比較(±SD)

表2 兩組病人給予氫嗎啡酮后的NTI 變化深度及速度比較(±SD)

組別 例數(shù) 給藥結(jié)束到NTI 開始變化值 給藥結(jié)束到NTI 開始變化時間(min)L 組 38 86.1±22.7 9.4±1.8 C 組 39 92.2±18.2 10.3±1.9

圖4 兩組病人在不同時間點的呼吸頻率比較(±SD)

圖5 兩組病人在不同時間點的SpO2 比較(±SD)

表3 兩組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率(%)

氫嗎啡酮作為一種嗎啡的衍生物，μ 阿片受體是其主要靶點，同時δ 阿片受體被其少量激動，為強效阿片類藥物，主要應(yīng)用于治療癌性疼痛、局部軀體痛及急性疼痛。靜脈注射鹽酸氫嗎啡酮后的起效時間約5 min，藥效約20 min 后達峰值，作用持續(xù)時間是2～3 h。氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛劑量為嗎啡的1/8～1/5，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的8～10 倍[13]。另外，氫嗎啡酮的血腦屏障清除半衰期為28 min，約為嗎啡的1/6，大大減少了由于血腦屏障清除時間過長而帶來的引發(fā)呼吸抑制的風險[2]。然而由于氫嗎啡酮注射液在國內(nèi)上市時間晚，現(xiàn)有的資料多局限于將該藥應(yīng)用在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的效果評估，這類評估多會受術(shù)后其他用藥、病人意識狀態(tài)等影響。因此，本研究選在麻醉誘導(dǎo)前進行，排除其他因素干擾，借助于Narcotrend 連續(xù)監(jiān)測病人的鎮(zhèn)靜狀況，更能直觀地評估氫嗎啡酮的起效情況、鎮(zhèn)靜效果及不良反應(yīng)。在本研究中，兩組病人給予氫嗎啡酮后脈搏血氧飽和度和呼吸頻率均無明顯變化，且在整個研究期間，僅1 名病人在接受氫嗎啡酮后表示呼吸困難（該病人SpO2最低為92%），隨后在給予純氧吸入后緩解，這種較低的呼吸抑制發(fā)生率與之前的研究結(jié)果符合。

有研究表明[14,15]，靜脈注射利多卡因能有效減輕術(shù)后疼痛和阿片類藥物用量，對二者合用的潛在價值，目前的研究多局限在圍手術(shù)期靜脈輸注利多卡因后對術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛的影響，但是，對這種結(jié)果的評估同樣會受術(shù)中多種用藥、術(shù)后病人恢復(fù)程度等影響。選在麻醉誘導(dǎo)前實施本研究，以此排除其他因素的干擾，實時觀察兩種藥物合用后的效果，結(jié)合機械痛閾測定法測量病人的痛閾改變情況，更直觀探討二者的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。

Fenalti 等[16]研究發(fā)現(xiàn)人體阿片受體結(jié)構(gòu)中存在“Na+變構(gòu)調(diào)節(jié)結(jié)合位點”，且研究提示Na+可以抑制內(nèi)源性阿片肽和阿片受體的作用。本課題組在前期試驗也發(fā)現(xiàn)電壓門控鈉通道亞型NaV1.7 可能參與了機體內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的調(diào)控[17]。在本研究中，兩組病人在T3時刻的疼痛敏感度降低（PPT 升高）、疼痛耐受度升高（PTO 升高），并且試驗組M 探頭和S 探頭的PPT 在T3時刻較T1時刻的增加幅度均明顯大于對照組，一定程度上可表明兩種藥物合用后，鎮(zhèn)痛效果有所增強。針對鎮(zhèn)痛增強效應(yīng)的產(chǎn)生，推測其可能機制有：①利多卡因阻滯細胞膜Na+離子通道，流入細胞膜內(nèi)的Na+數(shù)量減少，阻礙細胞膜去極化，從而減弱神經(jīng)興奮性的傳導(dǎo)。同時Na+內(nèi)流減少又可能增強內(nèi)源性阿片肽和阿片受體的作用，從而提高阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果；②盡管利多卡因輸注后，兩組病人在T2時刻的痛閾測量無明顯差異，但在給予氫嗎啡酮后繼續(xù)觀察的10 min 里，我們無法斷定利多卡因仍然沒起到鎮(zhèn)痛的效果，因此可能存在二者合用后鎮(zhèn)痛作用的疊加效應(yīng)。但是無論哪一種機制起作用，觀察到兩種藥物合用后鎮(zhèn)痛作用的增強，說明兩類藥物的合用有臨床價值。然而在本研究中，由于兩組病人氫嗎啡酮給藥量相同，尚不能探討兩類藥物的合用是否能通過減少阿片類藥物的用量達到同樣的鎮(zhèn)痛效果，這也是本研究存在的缺陷。

綜上所述，利多卡因和鹽酸氫嗎啡酮注射液協(xié)同輸注后，鎮(zhèn)痛作用增強。同時，本研究所選利多卡因及鹽酸氫嗎啡酮注射液的劑量均安全可靠。