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    納武利尤單抗治療含鉑方案化療失敗且PD-L1>1%的非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

    2021-03-08 08:49:38鄭冬妮周后鳳鄭寒蕊成都市第五人民醫(yī)院成都630四川大學(xué)華西醫(yī)院成都6004
    中南藥學(xué) 2021年1期
    關(guān)鍵詞:納武利效用單抗

    鄭冬妮,周后鳳*,鄭寒蕊(.成都市第五人民醫(yī)院,成都 630;.四川大學(xué)華西醫(yī)院,成都 6004)

    根據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì),癌癥是全世界一個(gè)主要死因,2015年造成880 萬例死亡,其中肺癌約169 萬例。在全球診斷為肺癌的患者中超過三分之一來自中國(guó),肺癌相關(guān)死亡人數(shù)約為60 萬[1]。肺癌中最常見的組織學(xué)類型是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),占肺癌病例的80%~85%[2]。在抗腫瘤進(jìn)入精準(zhǔn)靶向時(shí)代后,免疫治療獲得了可喜的進(jìn)展,納武利尤單抗作為免疫治療藥物中的一種,CheckMate 057[3]、CheckMate 017[4]試驗(yàn)分別在晚期肺鱗癌及非鱗癌中證實(shí)了其相對(duì)于化療可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期,提高中位生存率,且在安全性方面顯示出了一定的優(yōu)越性[5]。

    2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了納武利尤單抗用于局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性肺鱗癌及非鱗癌含鉑化療失敗的患者[6]。2019年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床實(shí)踐指南中也指出,如果患者之前未接受過PD-1/PD-L1(程序性死亡受體1)抑制劑,也首推納武單抗單藥用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀或鱗狀NSCLC 患者的后續(xù)治療[7]。經(jīng)濟(jì)性方面,在美國(guó)和墨西哥已有基于CheckMate 057 等相關(guān)試驗(yàn)的納武利尤單抗治療肺癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[8-9],但在國(guó)內(nèi)尚無納武利尤單抗治療鉑類化療失敗進(jìn)展的鱗狀(或非鱗狀)NSCLS 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),本研究可為國(guó)內(nèi)NSCLC 初始治療失敗的化療藥物選擇及醫(yī)保目錄提供相應(yīng)的依據(jù),為今后臨床用藥提供參考。

    1 材料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    本研究數(shù)據(jù)來源于以中國(guó)患者為主要研究對(duì)象的CheckMate 078 試驗(yàn)[10],該試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為兩組,分別接受每2 周靜脈注射納武利尤單抗3 mg·kg-1(n=302)和每3 周靜脈注射多西他賽75 mg·m-2(n=149),將每4 周視為1個(gè)治療周期,且兩組均在疾病進(jìn)展或出現(xiàn)毒性反應(yīng)后停用納武利尤單抗或多西他賽。

    1.2 研究方法

    本研究為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,采用成本效果分析,對(duì)納武利尤單抗組與多西他賽組分別進(jìn)行成本效果分析及增量成本效果分析。構(gòu)建的馬爾科夫(Markov)模型參考Aguiar 等[11]發(fā)表的文獻(xiàn),見圖1。

    圖1 Markov 決策模型Fig 1 Markov decision model

    1.3 模型參數(shù)

    1.3.1 成本與意愿支付值 以直接成本進(jìn)行計(jì)算,用貨幣單位“元”表示成本,主要包括藥品本身成本、伴隨用藥成本、隨訪費(fèi)用、患者住院費(fèi)用、嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理等。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》,患者體質(zhì)量取60 kg、體表面積取1.68 m2。納武利尤單抗采用中國(guó)大陸建議零售價(jià)(9260 元/支)計(jì)算,多西他賽采用國(guó)內(nèi)藥品中價(jià)格較為居中的零售價(jià)(423 元/支)計(jì)算。治療期間的伴隨用藥費(fèi)用、住院費(fèi)用及隨訪費(fèi)用均按照相關(guān)指南進(jìn)行計(jì)算[7,12-16],其中隨訪的費(fèi)用包括每6 周進(jìn)行1 次的CT 或MRI 及實(shí)驗(yàn)室檢查,周期為2年。不良反應(yīng)的發(fā)生率引用CheckMate 078 試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù),納入了涉及的所有不良反應(yīng),所涉及的成本見表1(住院成本、檢查成本、處置成本主要取自國(guó)內(nèi)西南地區(qū)三級(jí)公立綜合醫(yī)院的定價(jià))。

    表1 成本參數(shù)Tab 1 Value of cost

    根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》,采用3%的貼現(xiàn)率,用質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)衡量健康效用,用增量成本效果比(ICER)評(píng)價(jià)策略。以《中華人民共和國(guó)2019年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公布》的年國(guó)內(nèi)人均生產(chǎn)總值(GDP)的3 倍作為社會(huì)意愿支付(WTP),WTP 值為212 321 元。

    1.3.2 效用值 晚期肺癌疾病無進(jìn)展期(PFS)和疾病進(jìn)展期(PD)狀態(tài)的效用值為0.65 和0.47(數(shù)據(jù)參考已經(jīng)發(fā)表的文章[17],相關(guān)參數(shù)見表2)。

    1.3.3 轉(zhuǎn)移概率 根據(jù)CheckMate 078 實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù),模擬各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率所用的生存曲線。首先,運(yùn)用取點(diǎn)軟件Get Data Graph Digitizer對(duì)臨床試驗(yàn)中Kaplan-Meier 生存曲線進(jìn)行取點(diǎn),然后將其運(yùn)用于非小細(xì)胞肺癌的生存模型模擬中。運(yùn)用SPSS 軟件來實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床試驗(yàn)中所有生存曲線的韋伯分布(Weibull)擬合,得到兩個(gè)參數(shù)Shape(γ)和Scale(λ),并基于這兩個(gè)參數(shù)得到轉(zhuǎn)移概率。Weibull 分布下的轉(zhuǎn)移概率為:1-exp[λ(t-μ)γ-λtγ](μ表示Markov 周期)。用同樣的方法,可以分別對(duì)兩治療組的PFS 曲線進(jìn)行Weibull 擬合,結(jié)果見表3。

    表2 效用值參數(shù)Tab 2 Value of utility

    表3 兩種治療方式的PFS 和OS 曲線Weibull 模擬的參數(shù)Tab 3 Parameter of Weibull simulation for PFS and OS curves of the two treatment methods

    2 結(jié)果

    2.1 基線結(jié)果

    運(yùn)用Markov 決策樹模型,模擬含鉑方案治療失敗的NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展過程,計(jì)算每個(gè)周期內(nèi)不同狀態(tài)的成本和效用,循環(huán)120 個(gè)周期后,疾病無進(jìn)展期及進(jìn)展期狀態(tài)的成本、QALY和ICER,結(jié)果見表4。對(duì)于接受納武利尤單抗治療患者的總成本為150 825 元,可使患者獲得6.95 個(gè)QALYs;多西他賽組的治療總成本為33 546.88 元,可使患者獲得5.47 個(gè)QALYs,納武利尤單抗相比多西他賽,每增加一個(gè)QALY 需要多消耗79 241.97 元,小于WTP 值,所以納武利尤單抗方案更經(jīng)濟(jì)。

    表4 納武利尤單抗vs 多西他賽作為二線治療方案的基線結(jié)果Tab 4 Baseline of a second-line treatment regimen (nivolumab vs docetaxel)

    2.2 敏感性分析結(jié)果

    假定個(gè)人意愿支付金額單位為元,影響因素包括藥物治療方案成本、輔助檢查成本、疾病進(jìn)展效用值、疾病無進(jìn)展期效用值、嚴(yán)重不良事件發(fā)生的處置成本等變量。結(jié)果表明,納武利尤單抗治療方案疾病無進(jìn)展期的成本是對(duì)結(jié)果ICER值影響最大的變量。此外,多西他賽治療方案疾病無進(jìn)展期成本、疾病進(jìn)展效用值,疾病進(jìn)展期治療成本也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響,見圖2。

    圖2 一元敏感度分析龍卷風(fēng)圖Fig 2 Tornado diagram of one-way sensitivity analysis

    根據(jù)蒙特卡洛模擬,抽樣1000 次,分別得到3 倍全國(guó)人均GDP 的概率敏感性分析散點(diǎn)圖(見圖3)和成本-效果可接受曲線(見圖4)。從概率敏感性分析散點(diǎn)圖3可見,納武利尤單抗部分散點(diǎn)分布于支付閾值線下方,證明其具有經(jīng)濟(jì)性。成本-效用可接受曲線顯示,當(dāng)WTP 逐漸升高時(shí),納武利尤單抗的可接受概率逐漸升高。說明隨著國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)水平的不斷升高,納武利尤單抗治療方案較多西他賽方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)不斷凸顯。

    圖3 概率敏感分析結(jié)果圖Fig 3 Probabilistic sensitivity analysis

    3 討論

    近年來,肺癌在我國(guó)的發(fā)病率和死亡人數(shù)持續(xù)升高。盡管能夠通過手術(shù)進(jìn)行根治,但 70%的患者在確診時(shí)已發(fā)生了病灶轉(zhuǎn)移,并且50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)手術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[18]。納武利尤單抗于2018年8月在中國(guó)上市,是二線NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但由于其價(jià)格昂貴,目前并未納入醫(yī)保報(bào)銷范圍,因此其合理使用是一個(gè)重要問題。

    圖4 成本-效果的可接受曲線圖Fig 4 Acceptability curve of cost-effectiveness

    本研究通過構(gòu)建Markov 決策樹,對(duì)含鉑方案治療失敗且PD-L1 表達(dá)>1%的患者采用不同的治療策略,分析比較不同策略的成本效用。從模型運(yùn)行的基線結(jié)果看,納武利尤單抗的治療增加了1.48 QALY 的健康產(chǎn)出,但同時(shí)增加了117 278.12 元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。納武利尤單抗增量成本效用比為79 241.97/QALY。一元敏感度分析的結(jié)果表明,影響模型運(yùn)算結(jié)果的最主要的因素是納武利尤單抗方案的成本,其次為多西他賽方案的成本,但在上述變量的變化范圍內(nèi),ICER 值均低于WTP 值,對(duì)最終的結(jié)論并沒有影響,這也證明了本研究模型的穩(wěn)定性。故在國(guó)內(nèi)的WTP背景下,采用納武利尤單抗策略具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效果??紤]到各地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展有差異,建議為了獲得更佳的治療效果,在高收入地區(qū)推薦使用納武利尤單抗治療含鉑方案治療失敗且PD-L1 表達(dá)>1%的患者。在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū),可以考慮采用捐贈(zèng)或援助的形式,減輕患者負(fù)擔(dān)。同時(shí)由于納武利尤單抗的價(jià)格是本方案中最為主要的成本,故建議將納武利尤單抗納入醫(yī)保報(bào)銷范圍,可以更大程度地獲得經(jīng)濟(jì)性。

    本研究仍存在一些局限性:首先,與大多數(shù)的成本效果研究一樣,本研究主要基于一個(gè)大型的已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)建模,數(shù)據(jù)可能由于試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚;其次,本模型雖盡可能地模擬臨床真實(shí)情況,但由于CheckMate 078 試驗(yàn)缺乏對(duì)疾病進(jìn)展期患者情況的相關(guān)研究數(shù)據(jù),在疾病進(jìn)展期的治療成本上缺乏相應(yīng)的亞組,從而不能全面地進(jìn)行模擬。隨著相關(guān)研究的深入,后續(xù)的研究也會(huì)將更多影響因素納入構(gòu)建模型。

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