• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    具有梯級釋藥性能的核殼型雙重載藥微球

    2021-03-08 01:22:28尹微虹巨曉潔謝銳汪偉劉壯褚良銀
    化工進展 2021年2期
    關(guān)鍵詞:電噴核殼載藥

    尹微虹,巨曉潔,2,謝銳,2,汪偉,2,劉壯,2,褚良銀,2

    (1 四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,四川成都610065;2 四川大學(xué)高分子材料工程國家重點實驗室,四川成都610065)

    聚合物微球作為藥物載體具有能控制藥物釋放速度、延長藥物作用時間、減少藥物不良反應(yīng)、降低用藥劑量和實現(xiàn)靶向遞送等優(yōu)點[1],但結(jié)構(gòu)組成單一的聚合物載藥微球的釋藥模式比較單一,通常是受外界物理[2]或化學(xué)[3]刺激讓微球溶脹、坍塌、收縮或溶解實現(xiàn)負(fù)載藥物的快速釋放,或依靠微球基材本身的溶蝕過程實現(xiàn)緩慢釋藥,這在一定程度上限制了載藥微球在臨床上的應(yīng)用。大多數(shù)疾病的臨床癥狀復(fù)雜多樣,單一藥物以及單一釋藥模式不能達(dá)到最好的治療效果。例如,在組織工程中的關(guān)節(jié)置換手術(shù)中,臨床植入失敗的主要原因是細(xì)菌感染和植入體松動[4],對此不僅需要術(shù)后在植入體部位快速釋放較大劑量的抗菌藥物,使局部血藥濃度短時間內(nèi)達(dá)到治療水平,有效預(yù)防細(xì)菌感染[5];而且,需要后續(xù)能持續(xù)釋放促成骨藥物,保證植入體部位的藥物濃度一直處于有效范圍,促進植入體與宿主骨的整合[6]。針對類似這樣的臨床治療需求,多重藥物的梯級釋放模式更為有效,可以根據(jù)不同的臨床癥狀和治療周期優(yōu)化藥物的種類和劑量[7-8]。目前,雙藥聯(lián)合治療的主要挑戰(zhàn)是如何獨立控制每種藥物的釋放行為,而具有核殼結(jié)構(gòu)的聚合物微球可以將兩種藥物分別包封于同一載體的內(nèi)核和殼層兩個不同區(qū)域,通過內(nèi)核和殼層材料的性質(zhì)單獨改變其所載藥物的釋放行為[9]。因此,研發(fā)可實現(xiàn)雙重藥物梯級釋放的核殼型聚合物微球作為藥物載體,具有重要的研究意義和臨床應(yīng)用前景。

    聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是一種具有良好生物降解性和生物相容性的聚合物高分子,常作為藥物緩釋材料被廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料等領(lǐng)域[10-11]。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)具有優(yōu)良的水溶性、成膜性、生物降解性、化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性[12],作為藥物載體材料可以實現(xiàn)所載藥物的快速釋放[13]。因此,分別以PLGA 和PVP 作為核殼型微球的內(nèi)核和殼層材料,可以實現(xiàn)內(nèi)核與殼層中藥物的速釋-緩釋梯級釋放。

    目前已經(jīng)有許多基于乳液模板的技術(shù)用于制備核殼型微球,但這些方法普遍存在載藥效率低、蛋白質(zhì)藥物易變性、工藝繁瑣、耗時長等缺點[14-16]。靜電噴霧技術(shù)是以靜電力為驅(qū)動力,通過調(diào)節(jié)電壓、進樣速度和電噴溶液濃度等參數(shù),使帶電射流體加工成微/納米結(jié)構(gòu)顆粒的工藝[17],已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于親/疏水性藥物微載體的制備[18-19]。靜電噴霧技術(shù)設(shè)備簡單、操作方便,利于大規(guī)模生產(chǎn);制備的載藥微球不僅單分散性良好,藥物包封率高[20-21],而且可直接噴涂于金屬類植入物材料表面[4]應(yīng)用于組織工程領(lǐng)域。靜電噴霧技術(shù)通??煞譃閱屋S靜電噴霧法[16]和同軸靜電噴霧法[22-23],利用這兩種方法均能制備出載有藥物的核殼型微球,但載藥微球在形貌和釋藥性能方面是否一致還有待探究。

    因此,本研究采用單軸靜電噴霧和同軸靜電噴霧兩種方法分別制備出以PLGA 為內(nèi)核基質(zhì)、PVP為外殼基質(zhì)的核殼型雙重載藥微球。其中,單軸靜電噴霧法是將PLGA載藥顆粒分散于溶解有另一種藥物的PVP 溶液中,利用單軸靜電噴霧裝置制備得到核殼型雙重載藥微球;而同軸靜電噴霧法則是分別以含藥的PLGA溶液和含藥的PVP溶液作為內(nèi)核和殼層的電噴前體,經(jīng)同軸靜電噴霧裝置制備得到核殼型雙重載藥微球。研究中,選擇了能夠?qū)﹃P(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的早期主要致病菌——金黃色葡萄球菌起到很好殺菌作用的鹽酸萬古霉素(VA)[24-27]和可以誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化并促進成骨細(xì)胞增殖和分化的地塞米松(DA)[26-27]作為模型藥物,分別負(fù)載于微球的殼層和內(nèi)核。利用靜電噴霧法制備微球時,電噴前體濃度是影響微球形貌的主要因素[17],因此本文主要考察了PVP 濃度對核殼型微球形貌結(jié)構(gòu)的影響、微球制備前后各組分物理性質(zhì)的變化以及微球中兩種藥物的梯級釋藥行為,并對單軸靜電噴霧和同軸靜電噴霧法制備出的核殼型雙重載藥微球作了對比研究。

    1 實驗部分

    1.1 試劑與儀器

    聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA,分子量4000~15000),贏創(chuàng)公司;聚乙烯吡咯烷酮(PVP,K30,分子量40000)、地塞米松(DA,純度≥98%)、聚乙烯醇(PVA,分子量31000~50000),Sigma-Aldrich 公司。鹽酸萬古霉素(VA,純度≥99%),美侖生物科技有限公司。實驗所用其他試劑均為分析純,西隴科學(xué)股份有限公司。實驗用水來自Milli-Q純水系統(tǒng),電阻率為18.2MΩ·cm。

    靜電噴霧設(shè)備,SS-2534H 型,北京永康樂業(yè)科技發(fā)展有限公司;注射泵,LSP01-2A 型,保定蘭格恒流泵有限公司;磁力攪拌器,85-1 型,上海梅穎浦儀儀器儀表制造有限公司;動態(tài)光散射納米粒度儀(DLS),ZEN3690 型,Malvem 儀器有限公司;冷凍干燥機,F(xiàn)D-1C-50 型,北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司;黏度計,DV2T型,美國Brookfield公司;場發(fā)射掃描電子顯微鏡(FESEM),JSM7500F型,日本JEOL公司;透射電鏡(TEM),Tecnai G2 F20 S-TWIN 型,美國FEI 公司;數(shù)碼相機,E-PL5 型,日本OLYMPUS 公司;X 射線衍射儀(XRD),EMPYREAN型,荷蘭帕納科公司;差式掃描量熱分析儀(DSC),DSC214型,德國耐馳儀器制造有限公司;電子分析天平,上海良平儀器儀表有限公司;高效液相色譜儀(HPLC),UltiMate 3000 型,Thermo Scientific 公 司;純 水 系統(tǒng),Millipore Elix-10,Millipore公司。

    1.2 核殼型雙重載藥微球的制備

    (1)利用溶劑揮發(fā)法制備PLGA納米顆粒。稱取50mg PLGA 和50mg DA 溶于5mL 丙酮,將該溶液用注射器緩慢逐滴滴入到攪拌狀態(tài)下的PVA 水溶液(50mL,0.2g/L)中得到混懸液(冰?。坏渭油戤吅?,將制得的混懸液在室溫(25℃)下攪拌12h,有機溶劑充分揮發(fā)得到PLGA 納米顆粒懸浮液。將懸浮液用去離子水透析3天(定期更換透析介質(zhì)),以除去多余的PVA 以及未被包封的DA。最后,將納米顆粒在-50℃下凍干48h 得到樣品并放置于干燥柜中備用。此外,用相似的方法制備了未載藥的空白PLGA納米顆粒。

    (2)利用單軸靜電噴霧法制備核殼型雙重載藥微球。取制備好的PLGA納米顆粒(5mg/mL)均勻分散于溶有VA(2.5mg/mL)和一定質(zhì)量PVP 的乙醇-水(9∶1,體積比)混合溶液中作為電噴前體。如圖1(a)所示,將電噴前體裝入注射器中并固定于微量進樣泵上,針頭為電噴專用針頭且利用鱷魚嘴夾將高壓電導(dǎo)線固定在噴嘴上,鋁箔固定于負(fù)壓裝置上用于接收電噴制備的微球產(chǎn)物。制備過程中,固定噴射電壓為9kV,微量進樣泵的供液速度保持在0.4mL/h,接收器與針頭之間的距離保持在15cm,溫度為25℃±3℃,相對濕度保持在40%±5%,在此條件下噴嘴處形成泰勒錐,制備得到的微球產(chǎn)物記為SDMs。實驗中還用相似方法制備了未載藥的核殼型空白微球(SBMs)。

    (3)利用同軸靜電噴霧法制備核殼型雙重載藥微球。將DA(10mg/mL)和PLGA(10mg/mL)溶于丙酮中作為內(nèi)核溶液,將VA(2.5mg/mL)和一定量PVP溶于乙醇-水(9∶1,體積比)混合溶液作為殼層溶液。如圖1(b)所示,分別將內(nèi)核溶液和殼層溶液裝入相應(yīng)的注射器中。制備時,固定噴射電壓為10kV,內(nèi)核電噴前體的供液速度為0.2mL/h,殼層電噴前體的供液速度為0.4mL/h,接收器與針頭之間的距離保持在15cm,溫度為25℃±3℃,相對濕度保持在40%±5%,在此條件下噴嘴處形成泰勒錐,制備得到的微球產(chǎn)物記為CDMs。實驗中還用相似方法制備了未載藥的核殼型空白微球(CBMs)。

    1.3 核殼型雙重載藥微球的表征

    利用FESEM 對PLGA 納米顆粒的形貌進行表征,利用DLS測定了PLGA顆粒的平均粒徑和粒徑分布情況。

    利用黏度計測定了單軸和同軸靜電噴霧的電噴前體的黏度。將鋁箔上單軸和同軸靜電噴霧產(chǎn)物進行噴金處理后,利用SEM 觀察形貌,并使用Image J 軟件對SEM 圖像中的微球直徑進行測量,隨機選取200個以上微球計算平均直徑。制備核殼型載藥微球時,直接將其噴涂在銅網(wǎng)上,利用TEM表征雙重載藥微球的核殼型結(jié)構(gòu)。

    利用XRD 和DSC 測定核殼型載藥微球中各組分的物理形態(tài)。其中,XRD 測試條件為:Cu Kα射線,步長0.026°,范圍5°~60°;DSC 測試條件為:從20℃加熱升溫至350,升溫速率為10℃/min,氮氣環(huán)境,流量為40mL/min。

    圖1 核殼型雙重載藥微球的制備裝置

    1.4 核殼型雙重載藥微球的釋藥行為

    利 用HPLC 測 定 兩 種(SDMs4 和CDMs4)核殼型載藥微球中VA 和DA 的載藥量和體外釋藥實驗中的藥物濃度。HPLC 參數(shù):C18 色譜柱;甲醇-水-0.05mol/L pH=3.2 的磷酸二氫鉀溶液(67∶28∶4,體積比)為流動相;檢測波長236nm;柱溫30℃;流速1.0mL/min;進樣量20μL。實驗中測得VA和DA的保留時間分別為2.5min和6.7min。

    測定兩種核殼型載藥微球的載藥量。將一定質(zhì)量的微球利用丙酮-水混合溶液進行充分溶解,待溶解完全后再加入適量去離子水稀釋,利用HPLC測定該稀釋溶液中VA 和DA 相應(yīng)的峰面積,根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出藥物濃度,再經(jīng)換算得到載藥微球兩種藥物分別負(fù)載的藥量,最后利用式(1)計算載藥量。

    式中,LC 為核殼型微球的載藥量,%;We為微球所負(fù)載的藥量,mg;Wm為核殼型微球的總質(zhì)量,mg。

    釋藥行為:將一定量的核殼型雙重載藥微球浸泡于裝有20mL PBS緩沖液(pH=7.4)的離心管中,于37℃條件下恒溫振蕩(100r/min)進行釋藥,在預(yù)定的時間點(5min、15min、30min、1h、6h、12h、24h、36h、48h、3天、4天、7天、12天、17天、22 天和28 天)將離心管于20000r/min 轉(zhuǎn)速下離心后,吸取離心管中上清液1mL,同時補充1mL新鮮的PBS緩沖液,用0.1μm的微孔濾膜過濾所取上清液,用HPLC測定濾液中VA和DA的濃度,并按式(2)計算出兩種藥物在各時間點的累積釋放百分率,從而研究其釋藥特性。

    式中,Q為藥物累積釋放率,%;V為釋放放介質(zhì)PBS緩沖液體積,mL;MDrug為電噴所得微球中藥物的質(zhì)量,mg;n為取樣并置換釋放介質(zhì)的次數(shù),n≥1;Cn為第n個取樣時間點所取樣品的濃度,mg/mL;Vi為第i個取樣時間點的取樣體積(V0=0),mL;Ci為第i個取樣時間點的取樣濃度(C0=0),mg/mL。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 PLGA載藥納米顆粒的形貌和粒徑分布

    圖2 PLGA納米顆粒的SEM圖和粒徑分布

    單軸靜電噴霧制備核殼型載藥微球時,需要先制備出載有DA 的PLGA 納米顆粒。圖2 是溶劑揮發(fā)法制備所得空白PLGA 納米顆粒和負(fù)載DA 的PLGA納米顆粒的SEM圖,從圖中可以看出空白納米顆粒和載藥納米顆粒的呈現(xiàn)出良好的球形,粒徑均一。圖2(c)和圖2(d)是用DLS 測得的兩種納米顆粒的粒徑分布圖,結(jié)果顯示,空白PLGA納米顆粒的平均粒徑為169nm,多分散系數(shù)為0.053;載藥PLGA 納米顆粒的平均粒徑為180nm,多分散系數(shù)為0.039,載藥PLGA納米顆粒和空白PLGA納米顆粒的粒徑相差不大。DLS 結(jié)果同樣說明所制備PLGA 納米顆粒粒徑較為均一,這保證了負(fù)載藥量和藥物釋放行為的可重復(fù)性。

    2.2 PVP 溶液濃度對核殼型載藥微球形貌結(jié)構(gòu)的影響

    實驗中配制了不同PVP 濃度的電噴前體,分 別 為10g/L、20g/L、40g/L、80g/L、160g/L 和240g/L,其對應(yīng)的黏度和所得電噴產(chǎn)物編號見表1和表2。由于單軸靜電噴霧的電噴前體中含有PLGA 納米顆粒,所以在相同PVP 濃度下,單軸電噴前體的黏度均略大于同軸電噴前體的黏度。

    表1 單軸電噴前體參數(shù)

    表2 同軸電噴前體參數(shù)

    靜電噴霧過程中,影響其穩(wěn)定性的因素主要包括電噴前體中聚合物濃度、噴射電壓、噴射距離、噴射速率、環(huán)境溫度和濕度等。本文中,噴射電壓和噴射距離均固定;靜電噴霧設(shè)備為密閉環(huán)境,保證了環(huán)境濕度和溫度的穩(wěn)定;同時,使用控恒流注射泵控制進樣速率,可在高壓靜電場中穩(wěn)定可靠運行,保證了噴射速率的穩(wěn)定。在此基礎(chǔ)上,當(dāng)PVP濃度低于80g/L 時,盡管可以在噴頭處觀察到泰勒錐,但錐體并不穩(wěn)定,會出現(xiàn)脈沖式噴射或偶有液滴飛落,這是因為溶液黏度過低,電場力與溶液表面張力不均衡,導(dǎo)致噴射不穩(wěn)定;當(dāng)PVP 濃度在80~240g/L 時,如圖3 所示,單軸電噴和同軸電噴的噴嘴處均可形成穩(wěn)定的泰勒錐,小液滴呈傘狀噴出,并保持連續(xù)且穩(wěn)定的噴射,表明電場力和溶液表面張力平衡,制備過程穩(wěn)定好。

    圖3 PVP濃度為80g/L時的靜電噴霧

    圖4 單軸靜電噴霧所得空白[(a)~(f)]和載藥[(g)~(l)]產(chǎn)物的SEM圖(標(biāo)尺10μm)

    圖4 和圖5 分別為不同PVP 濃度的電噴前體經(jīng)單軸和同軸靜電噴霧制備所得微球的SEM 圖??梢园l(fā)現(xiàn),PVP 濃度在10~240g/L 的溶液均可電噴成型,但成型效果具有較大的差別。單軸靜電噴霧過程中,當(dāng)溶液濃度為10~40g/L 時,空白電噴產(chǎn)物和載藥電噴產(chǎn)物中均可觀察到部分顆粒呈蝌蚪狀,即有明顯的拖尾,這是由于電噴霧形成的泰勒錐不穩(wěn)定;當(dāng)溶液PVP 濃度為240g/L 時,因為黏度較大,電噴產(chǎn)物出現(xiàn)了串珠現(xiàn)象;而PVP 濃度為80g/L 和160g/L 所 得 的 電 噴 產(chǎn) 物SBMs4、SBMs5、SDMs4 和SDMs5 均呈球狀,無明顯的拖尾和串珠現(xiàn)象。類似的,同軸靜電噴霧過程中,溶液濃度為10~40g/L 時也出現(xiàn)了拖尾現(xiàn)象。值得注意的是,PVP濃度為10g/L和20g/L時的載藥電噴產(chǎn)物呈凹餅狀,與相同PVP 濃度下所得空白電噴產(chǎn)物形貌差異較大,說明藥物的存在也會影響電噴產(chǎn)物的形貌。當(dāng)溶液PVP 濃度為160g/L 時,即可觀察到同軸靜電噴霧產(chǎn)物中出現(xiàn)串珠現(xiàn)象,而當(dāng)濃度增大到240g/L時,串珠現(xiàn)象非常明顯,部分呈絲狀。因此可以看出,當(dāng)溶液中PVP 濃度接近80g/L 時,單軸和同軸靜電噴霧均可得到大小較為均一的球狀電噴產(chǎn)物,即SBMs4、SDMs4、CBMs4、CDMs4,其平均 粒 徑 分 別 為 0.39μm、 0.58μm、 0.55μm、0.65μm。其中,載藥微球的粒徑均大于空白微球,而同軸電噴微球的粒徑均大于對應(yīng)的單軸電噴微球,這是因為與單軸靜電噴霧過程相比,同軸靜電噴霧時,還有一定量的丙酮作為內(nèi)核電噴前體,在溫度、濕度、PVP濃度和電噴距離等條件一定的情況下,丙酮的存在使噴出液滴中液體揮發(fā)速率減慢,致使溶液中溶質(zhì)凝固和高分子鏈之間物理纏繞的速率相應(yīng)減緩,故所得微球粒徑增大。

    圖5 同軸靜電噴霧所得空白[(a)~(f)]和載藥[(g)~(l)]產(chǎn)物的SEM圖(標(biāo)尺10μm)

    為表征單軸和同軸靜電噴霧所得微球的核殼結(jié)構(gòu),選取SDMs4 和CDMs4 這兩種微球利用TEM 進行觀察,如圖6 所示,由于PLGA 的存在,微球內(nèi)核呈深灰色,外殼呈淺灰色,內(nèi)核-殼層的分界限清晰,可以看出明顯的核殼結(jié)構(gòu)。其中,利用單軸靜電噴霧法制得核殼型微球的形成機理[16]是:由于PLGA 納米顆粒與PVP 溶液之間具有良好的相容性,同時乙醇/水混合溶劑在PVP 相和PLGA 相中的共存進一步增強了兩相之間的相容性。因此,PLGA 納米顆粒能夠良好地均勻分散于PVP 溶液中,形成穩(wěn)定的混懸液。電噴霧過程中,泰勒錐和噴霧小液滴中的溶劑快速揮發(fā)使PLGA納米顆粒和PVP溶液之間的界面張力增大,并在相分離作用下PLGA 納米顆粒被包埋于黏稠PVP 液滴的中心,待溶劑完全揮發(fā)后則形成PLGA/PVP 核殼結(jié)構(gòu)。因此,利用單軸靜電噴霧法可以制備得到結(jié)構(gòu)一致、粒徑均勻的PLGA/PVP核殼型微球,且核殼型微球中包埋單一的PLGA納米顆粒。同軸靜電噴霧制備核殼型微球過程中,在同軸針頭的引導(dǎo)下,核層溶液始終保持在殼層溶液的中心,噴射時,隨著溶劑的揮發(fā)以及核層、殼層相分離作用的增大,PLGA和PVP 分別在核層和殼層區(qū)域固化,最后也形成了具有單一PLGA內(nèi)核的核殼型微球。

    2.3 核殼型載藥微球中各組分的物理性質(zhì)

    實驗中利用XRD 和DSC 確定了微球中各組分的物理性質(zhì),結(jié)果見圖7。如圖7(a)所示,原材料DA 的XRD 譜圖中出現(xiàn)了明顯的銳峰,說明DA 是一種具有特征衍射峰的晶體材料,而VA、PLGA和PVP 原材料的譜圖中均為彌散峰,表明這幾種聚合物的分子取向和排列是無序的,即無定形狀態(tài)。類似的,在核殼型載藥微球SDMs4 和CDMs4的光譜中也沒有出現(xiàn)明顯的峰,這意味著微球中的DA 不再以晶體形式存在,而是轉(zhuǎn)化為非晶態(tài)。難溶于水的藥物DA由晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)后,可以增加其溶解度和溶出度,提高藥物的生物利用度[28]。如圖7(b)所示,DA 在260℃處出現(xiàn)熔融峰;PLGA 為無定形態(tài),在50℃表現(xiàn)出玻璃轉(zhuǎn)化溫度,無明顯熔融峰;VA 和PVP 由于脫水表現(xiàn)出較寬的吸熱峰,峰值分別為96℃和112℃。單軸和同軸靜電噴霧制備出的產(chǎn)物SDMs4 和CDMs4 同樣出現(xiàn)了吸熱峰,峰值分別為106℃和101℃,介于VA 和PVP的吸熱溫度之間,表明電噴微球成功負(fù)載了藥物VA。SDMs4 中未見DA 的吸熱峰,表明DA 成功被包載于核殼型微球中,并以無定形態(tài)存在。但是,CDMs4 的DSC 熱圖中,在250℃處出現(xiàn)了一個較小的吸熱峰,表明同軸靜電噴霧制備核殼型載藥微球時,少部分DA并未成功包載于微球中,而是吸附于微球表面。

    圖6 PVP濃度為80g/L時兩種核殼型載藥微球的TEM圖

    2.4 核殼型載藥微球的體外釋藥特征

    通過測定和計算,SDMs4 中VA 和DA 的載藥量分別為2.13%和0.68%,CDMs4中VA和DA的載藥量分別為2.08%和5.13%。兩種載藥微球中DA的載藥量差別較大,這是由于SDMs4 中的載藥內(nèi)核是利用溶劑揮發(fā)法制備的,該過程中藥物DA在相間的擴散導(dǎo)致載藥量較低[29];而CDMs4的載藥內(nèi)核直接由同軸靜電噴霧所得,藥物的損失主要是少量藥物分子和載藥微球噴到接收器之外引起的[21],所以載藥量較高。

    圖7 原材料和兩種核殼型載藥微球的物理性質(zhì)

    兩種核殼型載藥微球SDMs4 和CDMs4 的釋藥結(jié)果如圖8所示。由圖8(a)可見,兩種微球中的VA均在0.5h內(nèi)基本完全釋放到PBS介質(zhì)中。這歸因于PVP 的親水性強以及VA 的水溶性好,使得VA 與PVP分子同時溶解于釋放介質(zhì)中。圖8(b)是兩種微球中DA 的釋藥情況,可以看出,與SDMs4 相比,同軸靜電噴霧制備的核殼型微球CDMs4中DA突釋明顯,在1h 內(nèi)已釋放42%的藥量,結(jié)合前面DSC的結(jié)果分析,這主要是由于一部分DA吸附在核殼型微球的表面,會快速釋放到介質(zhì)中,同時負(fù)載于殼層中的DA也會隨著PVP的溶解而快速釋放。而SDMs4 中的DA 在1h 內(nèi)僅釋放了24%左右。隨著PLGA 的降解,SDMs4 和CDMs4 內(nèi)核中負(fù)載的DA被緩慢釋放,在28天時,兩種載藥微球中DA的累積釋藥量分別為73%和90%??梢钥闯觯S靜電噴霧制備的核殼型載藥微球中,內(nèi)核藥物釋放更完全。對比VA 和DA 的釋藥情況,可以看出單軸靜電噴霧和同軸靜電噴霧制備的核殼型雙重載藥微球均能實現(xiàn)VA和DA兩種藥物的速釋-緩釋梯級釋放。兩種方法相比較,同軸靜電噴霧法由于藥物損失少、步驟簡便、制備過程中不需要使用表面活性劑且制備得到的載藥微球中藥物DA釋放更完全而更具有優(yōu)勢。

    圖8 兩種核殼型載藥微球在PBS緩沖溶液中的釋藥曲線

    3 結(jié)論

    利用單軸靜電噴霧和同軸靜電噴霧均成功制備出同時載有兩種藥物的核殼型微球給藥系統(tǒng),其中PLGA 為內(nèi)核基質(zhì),PVP 為外殼基質(zhì)。當(dāng)電噴前體PVP濃度為80g/L時,均可得到大小均一、具有核-殼結(jié)構(gòu)的微球。兩種方法制備出的核殼型雙重載藥微球中抗菌藥物VA負(fù)載于殼層,促成骨分化的藥物DA 主要負(fù)載于內(nèi)核,且晶體材料中的DA 基本都變?yōu)闊o定形態(tài),有利于提高DA 的生物利用度;體外釋藥結(jié)果表明,兩種微球均能實現(xiàn)VA 速釋-DA緩釋的梯級釋放行為。兩種靜電噴霧方法相比,同軸靜電噴霧法具有步驟簡便、所得微球中內(nèi)核載藥量更高、藥物釋放更完全的優(yōu)勢。本文的靜電噴霧法可將制備的具有梯級釋藥性能的核殼型雙重載藥微球直接噴涂于不銹鋼、鈦及鈦合金等臨床常用的植入體材料表面,進而實現(xiàn)更合理的臨床療效。與常見的植入物材料改性方法相比,本研究所設(shè)計的策略操作簡單、方法便捷,噴涂后由于藥物釋放,可以賦予植入物材料抗菌性能并促進成骨分化,在組織工程方面具有很好的臨床應(yīng)用前景。

    猜你喜歡
    電噴核殼載藥
    核殼型量子點(ME)4@(ME)28(M=Cd/Zn,E=Se/S)核殼間相互作用研究
    電噴汽車發(fā)動機啟動故障的診斷與排除探究
    核殼型含氟硅丙烯酸酯無皂拒水劑的合成及應(yīng)用
    介孔分子篩對傳統(tǒng)藥物的原位載藥及緩釋研究
    雙摻雜核殼結(jié)構(gòu)ZnS:Mn@ZnS:Cu量子點的水熱法合成及其光致發(fā)光性能
    基于靜電紡絲技術(shù)的PLGA載藥納米纖維膜的制備工藝
    化工進展(2015年3期)2015-11-11 09:07:30
    東風(fēng)雪鐵龍C5各電控系統(tǒng)電路圖解析(七):發(fā)動機電噴系統(tǒng)電路
    鐵蛋白重鏈亞基納米載藥系統(tǒng)的構(gòu)建及其特性
    船用電噴主機的原理及日常管理淺析
    科技資訊(2014年12期)2014-11-14 07:54:03
    梔子環(huán)烯醚萜苷四種載藥系統(tǒng)體外透膜吸收的比較研究
    干丝袜人妻中文字幕| 一个人看的www免费观看视频| av在线蜜桃| 男人舔奶头视频| 美女国产视频在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 桃色一区二区三区在线观看| 成人鲁丝片一二三区免费| 成人鲁丝片一二三区免费| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲av成人精品一区久久| 97超碰精品成人国产| 久久精品国产亚洲av涩爱| 丝袜喷水一区| 国产 一区 欧美 日韩| 可以在线观看毛片的网站| 日韩一区二区视频免费看| 可以在线观看毛片的网站| 日韩欧美在线乱码| 日本一本二区三区精品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 青春草国产在线视频| 国产一级毛片在线| 免费看日本二区| 午夜精品国产一区二区电影 | 一级毛片aaaaaa免费看小| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 中文字幕av成人在线电影| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久这里有精品视频免费| 国产精品一区二区性色av| 亚洲av男天堂| 亚洲最大成人手机在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 精品国产露脸久久av麻豆 | 黑人高潮一二区| 最近手机中文字幕大全| 日本一本二区三区精品| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 99久久无色码亚洲精品果冻| 99热这里只有精品一区| 精品国产露脸久久av麻豆 | 床上黄色一级片| 国产精品熟女久久久久浪| 午夜久久久久精精品| 色网站视频免费| 最新中文字幕久久久久| 97热精品久久久久久| 别揉我奶头 嗯啊视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 精品人妻视频免费看| 免费大片18禁| 老司机福利观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 三级经典国产精品| 在线天堂最新版资源| 国产高潮美女av| 日韩欧美 国产精品| 22中文网久久字幕| 美女大奶头视频| 久久这里只有精品中国| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久久精品94久久精品| 一级毛片电影观看 | 亚洲av不卡在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久久久久久国产电影| 级片在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频 | 在线播放无遮挡| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产av不卡久久| 色播亚洲综合网| 国产成人aa在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产精品野战在线观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 看片在线看免费视频| 少妇的逼水好多| 一个人看视频在线观看www免费| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 日韩亚洲欧美综合| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美成人a在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 国产成年人精品一区二区| 国产精华一区二区三区| 少妇的逼水好多| 国内精品美女久久久久久| 国产精品无大码| 欧美一区二区亚洲| 99久久成人亚洲精品观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 日韩欧美精品v在线| 一边亲一边摸免费视频| 国产成人aa在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| av福利片在线观看| 国产av不卡久久| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产午夜精品一二区理论片| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 久久亚洲精品不卡| 亚洲最大成人手机在线| 日韩成人伦理影院| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| .国产精品久久| 久久99蜜桃精品久久| 九色成人免费人妻av| 嫩草影院入口| 国产精品伦人一区二区| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲欧美精品自产自拍| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产精品一区www在线观看| 秋霞在线观看毛片| 老司机福利观看| 18+在线观看网站| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 免费看光身美女| 在线观看66精品国产| 日本黄大片高清| 欧美日韩在线观看h| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 最近2019中文字幕mv第一页| 国产视频内射| 日韩欧美国产在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 国产伦在线观看视频一区| 精品国产露脸久久av麻豆 | 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 老师上课跳d突然被开到最大视频| 男人狂女人下面高潮的视频| 欧美潮喷喷水| 亚洲av二区三区四区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 爱豆传媒免费全集在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站| 成人无遮挡网站| a级毛色黄片| 国产综合懂色| 久久亚洲国产成人精品v| 国产精品1区2区在线观看.| 日韩av在线免费看完整版不卡| 少妇人妻一区二区三区视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 午夜精品国产一区二区电影 | av福利片在线观看| av.在线天堂| 亚洲乱码一区二区免费版| 3wmmmm亚洲av在线观看| 99久久精品热视频| 亚洲国产欧美人成| 国产精华一区二区三区| 日本黄色片子视频| 高清在线视频一区二区三区 | 色噜噜av男人的天堂激情| 久久久久久久久久黄片| 少妇的逼好多水| 国产亚洲91精品色在线| 国产一区二区在线av高清观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 噜噜噜噜噜久久久久久91| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产免费又黄又爽又色| www日本黄色视频网| 国产在视频线精品| 亚洲性久久影院| 亚洲欧洲国产日韩| 热99re8久久精品国产| 国内精品一区二区在线观看| 色综合站精品国产| 天堂影院成人在线观看| 亚洲精品,欧美精品| 色播亚洲综合网| 成人综合一区亚洲| 少妇丰满av| 精品欧美国产一区二区三| 国产亚洲精品av在线| 日本wwww免费看| 乱系列少妇在线播放| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 中文字幕av在线有码专区| 亚洲成人中文字幕在线播放| av女优亚洲男人天堂| 国产免费男女视频| 亚洲欧洲日产国产| 国产在线一区二区三区精 | 最后的刺客免费高清国语| 国产在线男女| 国产成人免费观看mmmm| 免费看av在线观看网站| 国产爱豆传媒在线观看| 97热精品久久久久久| 看黄色毛片网站| 久久亚洲精品不卡| 亚洲一区高清亚洲精品| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产乱人偷精品视频| 午夜日本视频在线| 2021少妇久久久久久久久久久| 97超碰精品成人国产| 国产精品久久久久久精品电影| 三级毛片av免费| 国语自产精品视频在线第100页| 天堂√8在线中文| 欧美3d第一页| 久久精品人妻少妇| 插阴视频在线观看视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 九九爱精品视频在线观看| 日韩欧美 国产精品| 日日摸夜夜添夜夜爱| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲av中文字字幕乱码综合| www日本黄色视频网| 国产淫片久久久久久久久| 免费看光身美女| 天堂√8在线中文| 欧美极品一区二区三区四区| av.在线天堂| 视频中文字幕在线观看| av专区在线播放| 色噜噜av男人的天堂激情| 乱系列少妇在线播放| 亚洲av二区三区四区| 一边亲一边摸免费视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 色吧在线观看| 欧美成人午夜免费资源| 2021天堂中文幕一二区在线观| 一本久久精品| 日本熟妇午夜| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 视频中文字幕在线观看| 日本三级黄在线观看| 天堂中文最新版在线下载 | 精品人妻熟女av久视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久久久伊人网av| 插阴视频在线观看视频| 直男gayav资源| 高清午夜精品一区二区三区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 最近2019中文字幕mv第一页| 成人美女网站在线观看视频| 网址你懂的国产日韩在线| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久久久久久午夜电影| 日韩亚洲欧美综合| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产精品.久久久| 3wmmmm亚洲av在线观看| av在线播放精品| 久久久国产成人精品二区| 搞女人的毛片| 国产一区二区在线观看日韩| 午夜激情欧美在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 听说在线观看完整版免费高清| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久国产乱子免费精品| 三级国产精品片| 日本黄大片高清| 欧美成人a在线观看| 色5月婷婷丁香| 长腿黑丝高跟| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产精品一二三区在线看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲av熟女| 中文字幕av在线有码专区| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| av播播在线观看一区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 欧美成人一区二区免费高清观看| 99久国产av精品| 九草在线视频观看| 五月伊人婷婷丁香| av在线天堂中文字幕| 久久久久性生活片| 国产在线男女| 久久精品人妻少妇| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产精品一区www在线观看| 成人欧美大片| 国产成人精品久久久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产大屁股一区二区在线视频| 日韩欧美精品v在线| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲电影在线观看av| 91久久精品国产一区二区成人| 国产伦一二天堂av在线观看| 免费大片18禁| 久久久久久久久久成人| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 一边亲一边摸免费视频| 免费人成在线观看视频色| 国产成人91sexporn| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲最大成人中文| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 精品午夜福利在线看| 中文在线观看免费www的网站| 精品国产三级普通话版| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲国产精品合色在线| 深爱激情五月婷婷| 色5月婷婷丁香| 亚洲最大成人av| 看片在线看免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 99热精品在线国产| 国产一区二区在线av高清观看| 国产免费又黄又爽又色| 高清av免费在线| 国产成人精品一,二区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产在线一区二区三区精 | 国产亚洲一区二区精品| 亚洲成人精品中文字幕电影| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 亚洲欧洲日产国产| 午夜视频国产福利| 久久久久久久午夜电影| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 日韩三级伦理在线观看| 国产成人a区在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 亚洲高清免费不卡视频| 波野结衣二区三区在线| 好男人视频免费观看在线| 久久久欧美国产精品| 久久精品国产自在天天线| 免费看日本二区| 国产精品无大码| 美女高潮的动态| 日本与韩国留学比较| 51国产日韩欧美| 精品人妻偷拍中文字幕| 丰满少妇做爰视频| 国产探花极品一区二区| 少妇的逼好多水| 亚洲av不卡在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 精品免费久久久久久久清纯| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 午夜a级毛片| 国产淫片久久久久久久久| 日本熟妇午夜| a级毛片免费高清观看在线播放| 听说在线观看完整版免费高清| 别揉我奶头 嗯啊视频| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲精品影视一区二区三区av| 秋霞伦理黄片| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 精品人妻熟女av久视频| 小说图片视频综合网站| 天美传媒精品一区二区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 美女国产视频在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 国内精品美女久久久久久| 69人妻影院| 直男gayav资源| 2022亚洲国产成人精品| 精品欧美国产一区二区三| 搞女人的毛片| 一级毛片电影观看 | 国产av码专区亚洲av| 综合色av麻豆| av在线老鸭窝| 久久这里只有精品中国| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日韩成人伦理影院| 97在线视频观看| 18+在线观看网站| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 色5月婷婷丁香| 日韩成人av中文字幕在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 嫩草影院入口| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 午夜精品在线福利| 久久久久久九九精品二区国产| 在线免费十八禁| 久久久亚洲精品成人影院| 少妇人妻精品综合一区二区| av播播在线观看一区| 国产精品国产三级国产专区5o | 久久久色成人| 国产精品一区二区在线观看99 | 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产精华一区二区三区| 一个人看视频在线观看www免费| 七月丁香在线播放| 99热全是精品| 一级黄色大片毛片| 丰满乱子伦码专区| 在线播放国产精品三级| 久久久午夜欧美精品| 日本一二三区视频观看| 天天一区二区日本电影三级| 精品久久久久久久久av| 成人亚洲精品av一区二区| 91久久精品电影网| 男女视频在线观看网站免费| 人妻制服诱惑在线中文字幕| av国产久精品久网站免费入址| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲欧美一区二区三区国产| 精品人妻视频免费看| 久久久久久久国产电影| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 床上黄色一级片| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产高清有码在线观看视频| 国产av码专区亚洲av| 老司机影院成人| 22中文网久久字幕| 男人狂女人下面高潮的视频| 99热网站在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 国产在视频线在精品| 国产精品人妻久久久影院| 国产欧美日韩精品一区二区| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲欧美日韩东京热| 一区二区三区免费毛片| av.在线天堂| 熟女人妻精品中文字幕| av在线观看视频网站免费| 亚洲av不卡在线观看| 久久久久久伊人网av| 青春草视频在线免费观看| 国产亚洲最大av| 高清视频免费观看一区二区 | 九九爱精品视频在线观看| 色吧在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 两个人视频免费观看高清| 亚洲成色77777| 大香蕉97超碰在线| 国产精品国产三级专区第一集| 99久国产av精品| 七月丁香在线播放| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 最近中文字幕高清免费大全6| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产片特级美女逼逼视频| 婷婷色麻豆天堂久久 | 97超视频在线观看视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 色播亚洲综合网| 国产极品精品免费视频能看的| 午夜激情福利司机影院| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 99久久人妻综合| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 嫩草影院入口| 欧美一区二区精品小视频在线| 欧美3d第一页| av免费在线看不卡| 国产成人午夜福利电影在线观看| 色播亚洲综合网| 国产免费福利视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 久久这里只有精品中国| 可以在线观看毛片的网站| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产熟女欧美一区二区| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久久久久大精品| h日本视频在线播放| 麻豆成人午夜福利视频| 成人三级黄色视频| 国产一区有黄有色的免费视频 | av卡一久久| 亚洲精品aⅴ在线观看| 少妇熟女欧美另类| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲三级黄色毛片| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 韩国av在线不卡| 亚洲美女视频黄频| 国产精品野战在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 三级国产精品欧美在线观看| 国产精品一二三区在线看| www.色视频.com| 看片在线看免费视频| 欧美zozozo另类| 午夜福利网站1000一区二区三区| 99久国产av精品| 国产一区亚洲一区在线观看| 高清视频免费观看一区二区 | 国产 一区 欧美 日韩| 国产黄a三级三级三级人| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲成人精品中文字幕电影| 丝袜喷水一区| 我要搜黄色片| 永久网站在线| 免费看av在线观看网站| 最新中文字幕久久久久| 午夜久久久久精精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲最大成人手机在线| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产成人精品一,二区| 综合色丁香网| 精品一区二区三区人妻视频| 老司机福利观看| 亚洲内射少妇av| 国内精品一区二区在线观看| 久99久视频精品免费| 男人舔女人下体高潮全视频| a级一级毛片免费在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 日本黄大片高清| 如何舔出高潮| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 不卡视频在线观看欧美| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲成人中文字幕在线播放| 成人欧美大片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 又爽又黄a免费视频| 深爱激情五月婷婷| 永久网站在线| 久久久久久久国产电影| 九九热线精品视视频播放| 成人亚洲欧美一区二区av| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 高清视频免费观看一区二区 | 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日韩人妻高清精品专区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 中国国产av一级| 插逼视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 亚洲av福利一区| 黄色一级大片看看| 少妇人妻精品综合一区二区| 美女黄网站色视频| 国产精品乱码一区二三区的特点| 久99久视频精品免费| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品电影一区二区三区| 日韩av在线大香蕉| 久久精品人妻少妇| 最近最新中文字幕大全电影3| 日本av手机在线免费观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 内地一区二区视频在线| 青春草亚洲视频在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲精品国产成人久久av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 晚上一个人看的免费电影| 欧美性猛交黑人性爽| 日本免费在线观看一区| 中文字幕制服av| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲av二区三区四区| 日本黄色片子视频| 亚洲内射少妇av| 国产老妇女一区| 99久国产av精品| 男女国产视频网站| 天堂中文最新版在线下载 | 久久韩国三级中文字幕| 亚洲精品自拍成人| 99热这里只有是精品50| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 婷婷色麻豆天堂久久 | 少妇裸体淫交视频免费看高清| 中文天堂在线官网| videos熟女内射| 一区二区三区四区激情视频|