重癥腺病毒肺炎患兒生化指標(biāo)表達(dá)水平及近期預(yù)后危險因素研究

陳偉 周浩泉

腺病毒是兒童肺炎的重要病原，多見于5歲以下幼兒，其中引起重癥肺炎占20%以上[1]。重癥腺病毒肺炎熱程長，病情重，易累及機體其他系統(tǒng)，并發(fā)癥多，是兒童肺炎致殘、致死的重要原因。且據(jù)文獻(xiàn)報道：重癥腺病毒肺炎病死率可高至10%～25%，14%～60%腺病毒肺炎患兒遺留不同程度肺疾病等后遺癥[2-3]。因此，分析影響重癥肺炎患兒預(yù)后的因素，為臨床加強防控與治療干預(yù)提供導(dǎo)向，對該類患兒預(yù)后改善尤為關(guān)鍵。《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范(2019年版)》也指出應(yīng)進(jìn)一步加強臨床防控，尤其提高對重癥兒童病例的全面救治[4]。本研究則分析重癥腺病毒肺炎患兒的生化特征，探究影響預(yù)后的相關(guān)因素，為臨床監(jiān)測及防治提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2017年1月至2020年3月本院兒科診治的重癥腺病毒肺炎患兒55例(研究組)為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1個月～12歲；②經(jīng)影像學(xué)檢查證實為肺炎的患兒，入院后通過血液或肺泡灌洗液高通量基因檢測確診為腺病毒感染。③重癥腺病毒肺炎符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)：拒食或脫水征，紫紺，胸腔積液，意識障礙，呼吸頻率增快(年長兒>50次/min，嬰幼兒>70次/min)，肺外并發(fā)癥，脈搏血氧飽和度≤0.92，多肺葉受累(或肺浸潤范圍≥2/3的肺)，一般狀況差，呼吸困難(三凹征、呻吟等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾病；②原發(fā)肝、腎等功能障礙；③合并其他病毒。研究組男33例，女22例；年齡<2歲32例，2～5歲14例，>5歲9例。選取同期受檢的健康兒童55例為對照組，其中男31例，女24例；年齡<2歲25例，2～5歲21例，>5歲9例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(性別比較：χ2=0.149，P=0.699；年齡比較：χ2=2.260，P=0.323)，有可比性。本研究符合世界醫(yī)學(xué)大會制定的《赫爾辛基宣言》要求。

二、方法

病原檢測：收集患兒血液或肺泡灌洗液，采用MiSeq高性能測序儀(美國ILLUMINA公司)，應(yīng)用高通量基因檢測(mNGS)法進(jìn)行病原體檢測，以明確是否為腺病毒感染。

實驗室檢查：所有研究對象入院均采集靜脈血，常規(guī)離心提取血清備測；通過日立7600全自動生化儀測定生化指標(biāo)水平[谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)等]；并檢測血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等水平。兩組實驗室指標(biāo)均于入院6 h內(nèi)進(jìn)行檢測，以排除常規(guī)治療及其他因素可能帶來的影響。

重癥腺病毒肺炎治療方法：依據(jù)《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范(2019年版)》[4]，對患兒給予丙種球蛋白抗病毒治療，同時輔助排痰、降溫、平喘、吸氧、并發(fā)癥防治、糾正水電解質(zhì)紊亂等對癥治療，必要情況給予肝腎保護(hù)、輔助中藥治療，對繼發(fā)感染者輔以相應(yīng)抗菌藥物；重癥兒童治療關(guān)鍵：適當(dāng)氧療、確保氣道通暢、保護(hù)臟器、抑制炎癥等。

重癥腺病毒肺炎預(yù)后評估[6]：根據(jù)患兒出院時病情，以癥狀(發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、喘等)及體征(肺部啰音、哮鳴音等)消失、胸部影像學(xué)檢查提示病灶完全吸收為治愈，癥狀明顯減輕及體征明顯減少、胸部影像學(xué)檢查提示病灶明顯吸收為臨床好轉(zhuǎn)，治愈、好轉(zhuǎn)提示預(yù)后良好；癥狀體征及胸部影像學(xué)無明顯變化為未愈，未愈及死亡患兒提示預(yù)后不良。

三、觀察指標(biāo)

比較研究組與對照組的生化指標(biāo)水平(HGB、ALB、AST、ALT、LDH)。收集重癥腺病毒肺炎患兒的以下資料：肺部實變、胸膜炎、肺不張、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、電解質(zhì)紊亂、CRP、PCT、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(熱性驚厥、病毒性腦炎等)、消化系統(tǒng)并發(fā)癥(消化道出血、腹瀉病等)、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥(心肌損害、心力衰竭等)等，比較不同預(yù)后患兒的上述資料差異，通過Logistic回歸分析影響患兒預(yù)后的因素。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、 兩組生化指標(biāo)比較

研究組HGB、ALB水平低于對照組，AST、ALT、LDH水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組生化指標(biāo)比較

二、重癥腺病毒肺炎患兒治療轉(zhuǎn)歸

55例重癥腺病毒肺炎患兒經(jīng)住院治療，出院時臨床治愈24例(43.64%)，好轉(zhuǎn)14例(25.45%)，未愈、無明顯好轉(zhuǎn)14例(25.45%)，死亡3例(5.45%)。預(yù)后良好38例，預(yù)后不良17例。

三、重癥腺病毒肺炎不同預(yù)后患兒臨床指標(biāo)比較

單因素分析顯示：重癥腺病毒肺炎預(yù)后不良與預(yù)后良好組患兒的ARDS、PCT>10 ng/mL、電解質(zhì)紊亂、CRP>30 mg/L、HGB<90 g/L、AST>100 U/L、ALB<30 g/L、ALT>100 U/L、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、并發(fā)癥>2種占比以及LDH水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而預(yù)后不良與預(yù)后良好組患兒的性別、年齡、病程、發(fā)病季節(jié)、肺部實變、胸膜炎、肺不張、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

四、重癥腺病毒肺炎患兒預(yù)后因素的多因素Logistic回歸分析

對單因素分析結(jié)果中P<0.05的變量做進(jìn)一步Logistic回歸分析，以“重癥腺病毒肺炎患兒預(yù)后”為因變量，以“ARDS、PCT>10 ng/mL、CRP>30 mg/L、電解質(zhì)紊亂、HGB<90 g/L、AST>100 U/L、ALB<30 g/L、ALT>100 U/L、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、并發(fā)癥>2種、LDH”為自變量(見表3)，納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：PCT>10 ng/mL、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、HGB<90 g/L、CRP>30 mg/L、ALB<30 g/L、AST>100 U/L是重癥腺病毒肺炎患兒預(yù)后不良的危險因素(P<0.05)(見表4)。

表2 重癥腺病毒肺炎不同預(yù)后患兒臨床指標(biāo)比較

表3 變量賦值

討 論

腺病毒是雙鏈DNA病毒，自1953年發(fā)現(xiàn)至今已分離出>90個基因型，類屬A～G亞屬；與呼吸道感染有關(guān)的腺病毒主要為3型、7型、14型、55型等B亞屬以及E亞屬(4型)和2型、6型、57型等C亞屬，重癥肺炎多見于3型、7型。目前腺病毒肺炎的發(fā)病機制未完全明確，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為與炎癥、免疫等密切相關(guān)[7]。嬰幼兒機體臟器及免疫等系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，缺乏特異抗體，感染腺病毒的危險性相對高。Li 等[8]研究馬來西亞12歲以下兒童腺病毒肺炎情況發(fā)現(xiàn)：2歲以下患兒占80%，且20%存在嚴(yán)重疾病，病死率5.4%。本研究中重癥腺病毒肺炎<2歲患兒32例(58.18%)，重癥腺病毒肺炎患兒死亡3例(5.45%)。提示該病多發(fā)于<2歲幼兒，具有致死性，與上述報道相似，說明臨床應(yīng)加強全面救治。

表4 重癥腺病毒肺炎患兒預(yù)后因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

本次研究顯示：研究組患兒HGB、ALB水平低于對照組，AST、ALT、LDH水平高于對照組。提示了重癥肺炎患兒的生化表達(dá)特征。幼兒LDH水平高于成人，重癥腺病毒肺炎時LDH活性增強與缺氧、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[9]，特別是伴肺部間質(zhì)損害時會出現(xiàn)LDH水平異常。重癥腺病毒肺炎免疫反應(yīng)更加強烈，HGB降低提示機體免疫下降，可加重病情；腺病毒感染后，毛細(xì)血管通透性增加，血漿ALB外滲可進(jìn)入血管外間隙，同時白蛋白代謝加快，故血清ALB下降[10]。AST、ALT主要源自組織細(xì)胞，在肝細(xì)胞膜通透性明顯增強情況下，AST、ALT血清表達(dá)上調(diào)。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)：腺病毒肺炎患者ALT尤其AST升高明顯，且與疾病嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[11-12]。說明腺病毒肺炎尤其重癥患兒可能出現(xiàn)不同程度的肝損害。以往研究也表明：除肺內(nèi)并發(fā)癥(ARDS、肺不張、呼吸衰竭、胸腔積液等)外，重癥腺病毒肺炎患兒還會產(chǎn)生心肌損害、腹腔積液、肝功能損傷、休克、電解質(zhì)紊亂等[13]。這為本研究提供了依據(jù)，同時說明臨床應(yīng)加強生化監(jiān)測，及時防治。

本次Logistic回歸結(jié)果顯示：PCT>10 ng/mL、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、HGB<90 g/L、CRP>30 mg/L、ALB<30 g/L、AST>100 U/L是重癥腺病毒肺炎患兒預(yù)后不良的危險因素。分析原因在于：①重癥腺病毒肺炎的機體炎癥反應(yīng)相對強烈，常伴隨PCT、CRP表達(dá)異常增高，二者水平上調(diào)時均可介導(dǎo)機體炎性反應(yīng)相關(guān)的病理生理過程，造成免疫反應(yīng)增強、臟器受損、消化及循環(huán)等系統(tǒng)損害[14]。這將危及患兒預(yù)后。②AST在肝細(xì)胞中主要存在于線粒體，AST水平增高提示合并肝損害可能，增加病情負(fù)擔(dān)，危及患兒預(yù)后。余莉等[15]分析37例重癥腺病毒肺炎兒童臨床資料表明：死亡組AST表達(dá)顯著高于生存組，肺內(nèi)外并發(fā)癥亦多于生存組患兒。本研究進(jìn)一步提示AST>100 U/L對患兒預(yù)后不利。③當(dāng)合并循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥時，機體整體抵抗力明顯下降，不利于正常細(xì)胞生長與機體功能的恢復(fù)，亦會影響預(yù)后。黃崇剛等[16]分析發(fā)現(xiàn)：血紅蛋白<90 g/L、循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥是不良預(yù)后的危險因素。HGB下降可引起免疫力降低，易引起感染擴散，細(xì)胞因子活躍度增高，形成惡性循環(huán)，危及預(yù)后。④ALB由肝實質(zhì)細(xì)胞合成，具有運輸物質(zhì)、保持血容量穩(wěn)定、維持膠體滲透壓、營養(yǎng)等多方面功能。既往資料[17]顯示ALB能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的相互作用，減輕肺部損害，且臨床研究[18-19]表明血清ALB水平與多種危重癥疾病、感染疾病的預(yù)后有關(guān)。此外，重癥腺病毒肺炎本身存在炎癥介質(zhì)的釋放，患兒機體狀態(tài)出現(xiàn)高代謝，可增加ALB的消耗分解，使得御炎能力下降，進(jìn)而間接影響預(yù)后。另有資料[20]顯示合并多種并發(fā)癥會危及腺病毒肺炎預(yù)后。但本研究中并發(fā)癥>2種未提示是預(yù)后的危險因素，考慮與個體差異、各因素相互影響等有關(guān)。而單因素分析提示預(yù)后不良組并發(fā)癥>2種占比均高于預(yù)后良好組。說明臨床在關(guān)注PCT、HGB、CRP、AST等指標(biāo)的同時還應(yīng)加強對并發(fā)癥的防治。

綜上所述，重癥腺病毒肺炎患兒生化特征明顯；且PCT>10 ng/mL、有循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥、HGB<90 g/L、CRP>30 mg/L、ALB<30 g/L、AST>100 U/L的患兒更易發(fā)生不良預(yù)后，臨床應(yīng)予以重視。由于重癥腺病毒肺炎兒童在后期可能出現(xiàn)不同程度和類型的后遺癥，因此對于長期預(yù)后有待隨訪觀察。此外，由于本院收治的重癥腺病毒肺炎病例有限，使得本次研究樣本量不大，可能會影響研究結(jié)果的普遍性，故日后將收集更多病例進(jìn)行多中心、大樣本量的研究予以檢驗。