血清25-羥基維生素D缺乏與AECOPD臨床分級(jí)的相關(guān)性研究

商娜 劉慧珍 李培蘭 聶文娟 王娜 秦卓 劉蘆姍 李俊玉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性炎癥反應(yīng)，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指呼吸道癥狀的急劇惡化，導(dǎo)致額外的治療,是導(dǎo)致COPD死亡的重要原因。AECOPD最常見(jiàn)的原因是呼吸道感染。近年來(lái)，25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]被證實(shí)具有抗感染、免疫調(diào)節(jié)等作用，可參與全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)AECOPD患者具有重要意義。已經(jīng)有多項(xiàng)研究探討了25(OH)D與COPD的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)COPD患者的25(OH)D水平缺乏且與COPD分期明顯相關(guān)[1]。但是關(guān)于25(OH)D水平缺乏與AECOPD臨床分級(jí)相關(guān)性的研究較少，本文主要探討25(OH)D水平缺乏與AEC0PD患者臨床分級(jí)的相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年11月至2019年10月本院急診科就診的AEC0PD患者120例作為觀察組，另選取同期本院呼吸科門診就診的穩(wěn)定期COPD患者120例作為對(duì)照組。觀察組男72例(60.0%)，女48例(40.0%)，平均年齡(68.52±7.24)歲；對(duì)照組男64例(53.3%)，女56例(46.7%)，平均年齡(66.63±6.82)歲。采集所有入選患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重及吸煙、慢性病等情況。2組患者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：① AECOPD或COPD穩(wěn)定期患者； ②年齡≥18歲。

AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“AECOPD診治中國(guó)專家共識(shí)”中2017年更新版定義的標(biāo)準(zhǔn)[2]，即：呼吸癥狀急性惡化,導(dǎo)致需要額外的治療[3]。COPD患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范(2011 版)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管擴(kuò)張癥；②支氣管哮喘；③惡性腫瘤；④1型糖尿??；⑤嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；⑥自身免疫性疾??；⑦中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響通氣功能；⑧近6個(gè)月內(nèi)曾使用維生素D制劑。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出研究或失訪。

所有研究對(duì)象均知情同意且愿意接受本研究，并簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

根據(jù)2017年AECOPD診治專家組提出的分級(jí)方法，將觀察組AECOPD患者按照疾病嚴(yán)重程度分為臨床Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)[2]。所有入組患者24小時(shí)內(nèi)完善白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)及血清25(OH)D水平的測(cè)定。

1 血清25(OH)D水平的測(cè)定 所有入組患者24小時(shí)內(nèi)采集空腹靜脈血3 ml，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清25(OH)D，采用羅氏E601全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑盒，由我院檢驗(yàn)科統(tǒng)一進(jìn)行化驗(yàn)。外周血血清25(OH)D<20 ng/ml標(biāo)記為25(OH)D缺乏[5]。

2 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 計(jì)算患者BMI[BMI(kg/m2)=體重/身高2]。按照中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組織2002年提出的中國(guó)成年人體質(zhì)量評(píng)價(jià)體系[6]分組，將本研究試驗(yàn)組分為三組：低體重組(BMI<18.5 kg/m2)；正常體重組(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)；超重及肥胖組(BMI≥24 kg/m2)。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

結(jié) 果

一、觀察組和對(duì)照組基線資料比較

本試驗(yàn)中觀察組和對(duì)照組年齡、性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，觀察組吸煙比例明顯高于對(duì)照組、BMI低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組25(OH)D水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)；WBC、hs-CRP、PCT水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(見(jiàn)表1)。

表1 基線資料比較

二、25(OH)D缺乏與AECOPD臨床分級(jí)相關(guān)性的分析

根據(jù)臨床分級(jí)將AECOPD患者分為輕、中、重組，比較各組間25(OH)D缺乏比例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，AECOPD 臨床分級(jí)高的患者，25(OH)D缺乏比例明顯高于分級(jí)低的患者(見(jiàn)表2)。全面的組間兩兩比較顯示，AECOPD Ⅰ級(jí)與Ⅱ、Ⅲ級(jí)組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)圖1)。

三、25(OH)D缺乏與吸煙、BMI的相關(guān)性

吸煙組25(OH)D缺乏比例明顯高于不吸煙組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。不同BMI水平組間25(OH)D缺乏比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.193)(見(jiàn)表3)。

表2 AECOPD分級(jí)與25(OH)D缺乏相關(guān)性的分析[n(%)]

圖1 AECOPD分級(jí)與25(OH)D缺乏的相關(guān)性

表3 AECOPD患者25(OH)D缺乏與吸煙、BMI相關(guān)性的分析[n(%)]

四、多因素logistic回歸分析

通過(guò)單因素logistic回歸篩選變量進(jìn)行多因素logistic回歸，校正年齡、性別因素后，顯示hs-CRP、25(OH)D缺乏是AECOPD的獨(dú)立影響因素；與25(OH)D非缺乏者相比，25(OH)D缺乏者AECOPD的優(yōu)勢(shì)比(Odds ratio, OR)為3.871(見(jiàn)表4)。

表4 AECOPD的多因素Logistic回歸分析(n=240)

討 論

目前，COPD是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)人類死亡的第四位病因，2020年可能居至第三位[7]，2012年因COPD死亡的人數(shù)高達(dá)3億。AECOPD的發(fā)作是導(dǎo)致COPD患者肺功能下降的重要因素，COPD患者每年發(fā)生急性加重0.5～3.5次，是導(dǎo)致COPD死亡的重要原因，并且造成了嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，COPD患者合理用藥、積極控制合并癥，努力減少AECOPD發(fā)作的次數(shù)，是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。

維生素D是一種固醇類衍生的脂溶性維生素，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界約有一半的人口存在維生素D的缺乏。維生素D在人體內(nèi)的主要儲(chǔ)存形式是25(OH)D，故可通過(guò)檢測(cè)血清25(OH)D的濃度來(lái)反映總維生素D的水平。維生素D在維持血清鈣磷濃度的穩(wěn)定，保持機(jī)體良好生長(zhǎng)發(fā)育方面的作用是公認(rèn)的，近年來(lái)的越來(lái)越多的研究[8-9]證實(shí)了25(OH)D在COPD的發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并且維持25(OH)D一定的水平對(duì)減少AECOPD的發(fā)作具有重要意義。

慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)根據(jù)患者的癥狀、氣流受限程度、急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、合并癥，依據(jù)癥狀、急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將COPD患者分為A—D組[10]。Shan Sanket[1]進(jìn)行的病例對(duì)照研究表明COPD中D組患者的25(OH)D缺乏比例最高。Zhu等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于維生素D與COPD風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及急性加重的meta分析顯示，AECOPD患者的25(OH)D水平顯著低于COPD穩(wěn)定期的患者。王琴琴等[12]對(duì)COPD患者外周血25(OH)D與肺功能的相關(guān)性研究中指出AECOPD組與COPD穩(wěn)定期組25(OH)D缺乏率明顯高于健康對(duì)照組，AECOPD組25(OH)D缺乏率明顯高于COPD穩(wěn)定期組。本文的研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，提示低水平的25(OH)D與AECOPD的發(fā)生相關(guān)。可能的機(jī)制是維生素D缺乏可引起呼吸道黏膜上皮角質(zhì)化病變，導(dǎo)致呼吸道抵抗力下降，免疫功能紊亂，從而促進(jìn)感染的發(fā)生及急性加重[13]。

目前AECOPD嚴(yán)重程度的評(píng)估主要是根據(jù)患者的癥狀體征、肺功能測(cè)定及既往嚴(yán)重情況及治療情況等進(jìn)行，但在急診科，由于大多數(shù)AECOPD患者評(píng)估氣流受限存在困難、既往病史資料不完善，因此上述評(píng)估方法難以實(shí)現(xiàn)。本研究對(duì)AECOPD患者進(jìn)行臨床分級(jí)，根據(jù)有無(wú)呼吸衰竭、呼吸頻率、意識(shí)狀態(tài)、低氧血癥糾正情況、血?dú)夥治鯬aCO2變化情況，將AECOPD分為3級(jí)，這對(duì)就診急診的AECOPD患者進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評(píng)估是比較實(shí)用的。本試驗(yàn)顯示AECOPD患者臨床分級(jí)越高，25(OH)D的缺乏越明顯，AECOPD臨床分級(jí)Ⅲ級(jí)患者25(OH)D缺乏比例明顯高于Ⅰ級(jí)患者，提示25(OH)D缺乏與AECOPD嚴(yán)重程度相關(guān)。

吸煙是維生素D缺乏的重要危險(xiǎn)因素，吸煙通過(guò)影響維生素D受體的表達(dá)，減少肺上皮細(xì)胞維生素D的產(chǎn)生導(dǎo)致維生素D的缺乏[14-15]。本研究亦發(fā)現(xiàn)吸煙組25(OH)D缺乏比例明顯高于不吸煙組。但關(guān)于吸煙患者維生素D水平的研究結(jié)論也存在不一致性。丁炎等[16]研究發(fā)現(xiàn)吸煙組患者血清中的維生素D水平和肺組織中維生素D受體mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯高于非吸煙組，從而實(shí)現(xiàn)維生素D對(duì)肺功能的保護(hù)作用。

隨著人民生活水平的提高，肥胖越來(lái)越成為公眾突出的問(wèn)題，據(jù)統(tǒng)計(jì)預(yù)計(jì)到2035年，全球肥胖人口將達(dá)到30億[17]。既往研究表明低維生素D狀態(tài)與肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，維生素D可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化、凋亡及脂質(zhì)代謝影響肥胖，維生素D缺乏發(fā)生率隨著B(niǎo)MI的增加而增加[18]。Looker[19]發(fā)現(xiàn)成人BMI每增加1 kg/m2，25(OH)D血清濃度下降0.74 nmol/l，腰圍每增加1 cm，血清25(OH)D濃度下降0.29 nmol/L。Shan Sanket[1]的研究卻發(fā)現(xiàn)低BMI的患者25(OH)D缺乏更明顯。本研究發(fā)現(xiàn)不同BMI水平組間25(OH)D缺乏比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩者之間的具體機(jī)制及相關(guān)性仍需大樣本量的研究進(jìn)行證實(shí)。

AECOPD最常見(jiàn)的誘因是感染。WBC是一種臨床常用且容易檢測(cè)的傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一，感染尤其是細(xì)菌感染時(shí)通常伴隨WBC的升高。但是，WBC受許多因素影響，對(duì)感染的判斷缺乏敏感性和特異性。血清hs-CRP是常見(jiàn)的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記物，因此在AECOPD患者中hs-CRP迅速增加，恢復(fù)期時(shí)可明顯下降。PCT是降鈣素的前肽，是一種無(wú)激素活性的糖蛋白，不受激素或免疫抑制劑的影響，與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，在炎癥早期升高較CRP出現(xiàn)要早，更能夠及時(shí)反映炎癥、感染過(guò)程。因此，上述指標(biāo)均可以作為AECOPD發(fā)作的重要觀察指標(biāo)[20-21]。本研究顯示AECOPD患者WBC、PCT、hs-CRP水平均明顯高于COPD穩(wěn)定期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往的研究結(jié)果一致[22]。本研究通過(guò)多因素logistic回歸分析證實(shí)hs-CRP的升高及25(OH)D的缺乏是AECOPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這為補(bǔ)充維生素D可能會(huì)降低AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供了重要依據(jù)，目前多項(xiàng)研究也證實(shí)了該觀點(diǎn)。Khan等[23]為120例AECOPD患者進(jìn)行補(bǔ)充維生素D，并進(jìn)行為期6個(gè)月的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可以明顯降低COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。李勇等[24]對(duì)150例AECOPD患者研究表明維生素D的補(bǔ)充可降低COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)高劑量補(bǔ)充維生素D的效果，優(yōu)于常規(guī)劑量補(bǔ)充維生素D，但對(duì)于最終的病死率無(wú)明顯意義。未來(lái)可針對(duì)血清25(OH)D缺乏的患者進(jìn)行補(bǔ)充維生素D后進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究證實(shí)AECOPD臨床分級(jí)重者，25(OH)D缺乏明顯。因此，早期檢測(cè)AECOPD患者血清25(OH)D可能對(duì)其危險(xiǎn)分層的判斷具有重要意義。本研究存在一定不足，本研究為單中心研究，尚需大規(guī)模的更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。