非諾貝特治療非酒精性脂肪肝病療效的meta分析*

王金香，廖 芮，張 丹，呂俊衍，羅粟風，馬嵐青△

(1.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650032；2.昆明醫(yī)科大學圖書館，云南 昆明 650500)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與肥胖、血脂異常和胰島素抵抗并存的代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其主要特征是除明確的肝損傷因素外所致的肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪過度貯積，如大量飲酒、病毒性肝炎、藥物性肝損傷等。NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝(NAFL)及其相關(guān)的脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌[1-2]。隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD發(fā)病率逐年上升，已成為全球最常見的慢性肝臟疾病病因，其患病人數(shù)約占全球人口的25%，在西方國家有20%～25%的成年人患有NAFLD[3]。目前，NAFLD在亞洲人群中的患病率約為29.62%，而其中我國NAFLD患病率高達29.81%[4]。據(jù)一項數(shù)據(jù)分析顯示，在美國，NAFLD的患病人數(shù)預(yù)計將從2015年的8 310萬例增加到2030年的1.090億例[5],這種患病率的快速增長將給國家及人民帶來沉重的經(jīng)濟負擔[6]。隨著NAFLD疾病譜演進惡化，將有越來越多的肝硬化患者和終末期肝病患者需要肝移植[7-8]，同時肝細胞癌患病人數(shù)也會越來越多[9]。此外，NASH還增加了心血管疾病及惡性腫瘤疾病等肝外疾病的發(fā)生率[10]。雖然對NAFLD患者進行早期干預(yù)已達成共識，但至今尚無治療NAFLD的特效藥。目前，非諾貝特作為一種降脂藥物已逐漸被人們所認識，并開始應(yīng)用于NAFLD的臨床治療。該藥不僅有調(diào)節(jié)血脂代謝的作用，還有改善胰島素抵抗、抑制炎性反應(yīng)、改善纖維化等調(diào)脂以外的作用。研究表明，非諾貝特主要通過改善脂質(zhì)代謝來達到治療NAFLD的目的[11]，同時還通過調(diào)節(jié)特定細胞類型的增殖和炎性反應(yīng)來調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、炎癥和纖維化,從而避免肝損傷。另外，非諾貝特還可以改善胰島素抵抗現(xiàn)象，增加組織細胞對胰島素敏感性[12]，從而提高機體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的能力，并改善機體代謝狀況。本研究旨在通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)外公開發(fā)表關(guān)于非諾貝特治療NAFLD的臨床隨機對照試驗(RCT)進行meta分析，客觀評價非諾貝特對NAFLD的治療效果，以期能為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索策略 本meta分析是根據(jù)系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告的條目(PRISMA)指南[13],由2名作者根據(jù)統(tǒng)一檢索詞獨立檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、維普、萬方、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等數(shù)據(jù)庫，此外還手工檢索了納入文獻的參考文獻，以免漏檢重要文獻。檢索時間從建庫至2019年9月30日。中文檢索詞包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、單純性非酒精脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非諾貝特、貝特、力平之等；英文檢索詞包括Non alcoholic Fatty Liver Disease，Non alcoholic Fatty Liver，Nonalcoholic Steatohepatitis，NAFLD，NAFL，NASH，fenofibrate，fibrate等。

1.1.2納入排除標準

1.1.2.1研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于非諾貝特治療NAFLD的RCT。限定語種為英文和中文，不限制是否實施盲法和分配隱藏。

1.1.2.2研究對象 符合NAFLD診斷指南標準[14]的患者，肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的特點或肝穿刺檢查確診NAFLD?；颊吣挲g大于18歲，性別、職業(yè)、種族、病程、觀察周期等不限。

1.1.2.3干預(yù)措施 研究組給予非諾貝特治療，伴或不伴生活方式干預(yù)，對照組給予安慰劑或生活方式干預(yù)治療。兩組研究對象除試驗藥物非諾貝特外其他保肝藥物治療措施需保持一致。

1.1.2.4結(jié)局指標 觀察指標：臨床總有效率、不良事件、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平、三酰甘油(TG)水平、總膽固醇(TC)水平、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平、體重指數(shù)(BMI)、穩(wěn)態(tài)胰島素評估指數(shù)(HOMA-IR)、空腹血糖(FPG)。

1.1.3排除標準 (1)懷疑或已經(jīng)證實為各種類型的病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、血色素沉著病、藥物性肝病或肝損害、肝豆狀變性及其他已知病因的肝臟基礎(chǔ)疾病等;(2)飲酒量:男性每周大于140 g，女性每周大于70 g；(3)合并其他系統(tǒng)不穩(wěn)定疾病，如急性心肌梗死、心功能衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭等；(4)研究中的觀察組聯(lián)用其他保肝藥物而對照組未聯(lián)用同種保肝藥物，分組或干預(yù)措施不明確的文獻;(5)非RCT 類文獻，如觀察性研究或?qū)嶒炘O(shè)計;(6)重復報道或資料不全的文獻;(7)動物研究或細胞研究等基礎(chǔ)研究;(8)綜述、經(jīng)驗總結(jié)類文獻;(9)未公開發(fā)表的研究或無法獲得全文的文獻。

1.2方法

1.2.1納入文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 納入文獻的篩選由2名研究者根據(jù)預(yù)先制定的納入、排除標準獨立地對文獻進行篩選，并對入選的文獻進行仔細全文閱讀，篩選出符合要求的文獻。制定資料提取表并獨立地對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括文獻標題、第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、年齡、性別、樣本量大小、觀察組和對照組病例數(shù)、診斷方法、病程、干預(yù)措施、干預(yù)劑量及療程、療效指標、結(jié)局等。在文獻篩選過程中如遭遇分歧則通過雙方討論達成一致，如經(jīng)雙方討論后仍未達成一致則由第3位研究者協(xié)助解決。

1.2.2質(zhì)量評價 方法學質(zhì)量評價由2名研究者采用Jadad文獻質(zhì)量標準評價量表[15]獨立地對納入研究進行評價，評價內(nèi)容包括3方面：(1)隨機化方法；(2)盲法；(3)失訪與退出者。評分小于或等于2分為低質(zhì)量文獻，評分大于或等于3分為高質(zhì)量文獻。同時根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價工具對偏倚風險進行評價，評價內(nèi)容主要包括 6 個方面：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)選擇性報告結(jié)局；(4)盲法；(5)不完整的結(jié)局數(shù)據(jù)；(6)其他潛在偏倚源。根據(jù)上述6項條目分別對納入研究進行高偏倚風險、低偏倚風險、偏倚風險不明的評價。

1.3統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行meta分析。數(shù)據(jù)處理過程包括異質(zhì)性檢驗、meta分析、敏感性分析、發(fā)表偏倚分析。對納入研究采用Q統(tǒng)計量法進行統(tǒng)計學異質(zhì)性分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.10,I2≤50%，表示多個同類研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析；反之P<0.10,I2≥50%,表示研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。對于二分類變量采用的統(tǒng)計學方法是比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示效應(yīng)量的大??；當變量為連續(xù)性變量時，且相同效應(yīng)指標測量方法和(或)度量衡相同，宜選用的統(tǒng)計學方法是均數(shù)差(MD),反之，當相同效應(yīng)指標測量方法和(或)度量衡不同，宜選用的統(tǒng)計學方法是標準化均數(shù)差(SMD)及其 95%CI作為合并分析的統(tǒng)計量。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚使用漏斗圖進行分析。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 通過計算機共檢索到671篇文獻，其中英文文獻260篇，中文文獻共411篇。機械去重后排除270篇重復文獻，通過閱讀題目及摘要排除了376篇，共有25篇入選，并進一步對入選文獻進行詳細的全文閱讀，排除了其中15篇，最終共10篇[16-25]文獻納入到本次meta分析中。文獻篩選過程見圖1。

2.2納入研究的基本特征 本次meta分析共納入10篇研究，其中英文文獻1篇[16],中文文獻9篇[17-25]。合計890例患者(試驗組461例，對照組429例)。其中5項研究納入人群為NAFLD，4項研究納入人群為NASH,1項研究納入人群為NAFL，納入研究基本特征及Jadad評分結(jié)果詳見表1。

2.3納入研究偏倚風險評估 由于納入研究提供的方法學信息有限，且方法學質(zhì)量偏低，所以均屬于高偏倚風險，納入研究均報道患者采用隨機方法進行分組，其中有2項研究[22，24]報道了按照隨機數(shù)字進行分組，1項研究按照住院先后順序進行分組[23]，1項研究采用完全抽樣法進行分組[25]，其余6項研究均未報道隨機分組的具體方法。所有研究均為未報道是否實施分配隱藏及盲法，所有研究均無退出或失訪，見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

納入研究聯(lián)合治療療程(個月)人群結(jié)局指標匹配信息Jadad評分(分)YAGHOUBI等[16](2017年)E+D3NAFLD2,3,5,6A,B,S2劉文濤等[17](2013年)L+E+D6NAFLD2～15A,S2吳茂紅等[18](2013年)無6NAFL2～4A,B,S2張春紅[19](2014年)L+E+D3NAFLD2～15A,B,S2王宏偉等[20](2014年)L+E+D+多烯磷脂酰膽堿456 mg 每天3次3NASH1～8NA2張橋東[21](2014年)E+D+多烯磷脂酰膽堿456 mg 每天3次3NAFLD1～8A,B,S1劉彩容等[22](2017年)L+E+D2NAFLD1～3,5,6,12～15A,S3馬德花等[23](2017年)E+D+多烯磷脂酰膽堿456 mg 每天3次1NASH2～6A,S3勞雪蓮等[24](2018年)L+E+D+二甲雙胍0.5 g 每天1次3NASH2～4A,B,S3王春艷[25](2015年)多烯磷脂酰膽堿456 mg每天3次NANASH2～4A,B,S3

表2 納入研究偏倚風險評估

2.4meta分析

2.4.1非諾貝特對NAFLD患者治療效果分析 本次meta分析納入文獻中共有3項臨床試驗[20-22]提供了臨床總有效率的數(shù)據(jù)，共有293例NAFLD患者，其中試驗組151例，對照組142例。將顯效與有效之和定為總有效，各項研究組間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.16,I2=46%，無顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示試驗組的臨床總有效率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義[OR合并=2.56，95%CI(1.35，4.84),P<0.05]。見圖2。

2.4.2非諾貝特對NAFLD患者肝功能指標的影響

2.4.3非諾貝特對NAFLD患者血脂指標的影響

圖2 非諾貝特對NAFLD患者治療綜合效果的meta分析

圖3 非諾貝特對NAFLD患者ALT水平變化的meta分析

圖4 非諾貝特對NAFLD患者AST水平變化的meta分析

圖5 非諾貝特對NAFLD患者γ-GT水平變化的meta分析

圖6 非諾貝特對NAFLD患者TC水平變化的meta分析

圖7 非諾貝特對NAFLD患者TG水平變化的meta分析

圖8 非諾貝特對NAFLD患者LDL-C水平變化的meta分析

2.4.4非諾貝特對NAFLD患者不良反應(yīng)事件分析 共有3篇納入文獻[25-26]報道了腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)事件。共有209例NAFLD患者，其中試驗組112例，對照組97例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間無異質(zhì)性(P>0.01,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示試驗組與對照組不良反應(yīng)事件發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR合并=1.20，95%CI(0.41,3.52),P>0.05]。見圖10。

圖9 非諾貝特對NAFLD患者HDL-C水平變化的meta分析

2.5敏感性分析 本次meta分析結(jié)果顯示各研究組間統(tǒng)計學的異質(zhì)性較高，故對納入研究進行敏感性分析。本研究敏感性分析以非諾貝特治療NAFLD患者的血漿AST為敏感性分析指標，逐一排除單個研究后，新合并的結(jié)果提示異質(zhì)性仍較高，I2波動于89%～93%之間，但新合并的效應(yīng)量SMD值仍在總合并結(jié)果的可信區(qū)間內(nèi)，則表明該研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.6發(fā)表偏倚分析 本meta分析以非諾貝特治療NAFLD的患者AST為檢測指標進行漏斗圖分析，可見漏斗圖中的10顆散點大致均勻分布在中垂線的兩側(cè)。見圖11。

圖11 AST發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

本meta分析結(jié)果顯示，試驗組NAFLD患者經(jīng)非諾貝特藥物治療后總體療效明顯優(yōu)于對照組，且安全性良好。NAFLD能顯著降低TC、TG、LDL-C水平，并提高HDL-C水平，同時能降低ALT、AST、γ-GT水平，提示非諾貝特具有提高NAFLD的臨床療效，調(diào)節(jié)NAFLD患者血脂代謝及改善肝功能的作用。

本研究異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，本文meta分析主要對9個結(jié)局指標進行合并分析，meta分析結(jié)果顯示ALT、AST、γ-GT、TC、TG等 5項指標間，納入的各項研究之間存在顯著異質(zhì)性(I2>50%)，因此，以NAFLD患者血漿中的AST為敏感性分析指標進行敏感性分析，結(jié)果顯示各研究間仍存在顯著的異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在可能與各項研究間納入人群標準、試驗設(shè)計、診斷方法、觀察指標測量方法、病程、療程、是否合并其他代謝疾病、是否合并其他干預(yù)措施等因素有關(guān)，由于這些因素是納入研究自身存在的，作者無法排除，故只能對異質(zhì)性顯著的指標采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。而LDL-C、HDL-C、總有效率、不良反應(yīng)事件發(fā)生率等4項指標在各研究間具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。

雖然本研究設(shè)計合理，但也有一些局限性需要注意。首先，大部分納入研究在循證方法上存在隨機分組方法細節(jié)論述不明確、隨機分配方案隱藏不明及未提及盲法等不足，導致文獻整體質(zhì)量偏低。因此，在今后的臨床RCT研究中應(yīng)該詳細報道試驗實施的具體細節(jié)。其次，大部分納入研究未對 FPG、HOMA-IR、胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)、BMI等結(jié)局指標進行觀察，限制本研究進一步探討非諾貝特和胰島素敏感及體重之間的關(guān)系，建議在今后此類臨床RCT試驗中盡可能考慮觀察這些終點指標。最后，由于所有納入研究NAFLD診斷是借助于影像學診斷，缺乏組織學診斷，因此本研究未對肝臟組織學的變化進行探討，期望未來關(guān)于此類研究如有條件盡可能增加組織學特征方面的終點指標對NAFLD進行評估。鑒于上述的不足，非諾貝特對NAFLD的臨床療效及安全性尚需進一步開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT試驗進行驗證。

本研究為非諾貝特治療NAFLD提供重要信息。本次meta分析結(jié)果顯示，非諾貝特可以有效改善NAFLD患者的血脂代謝及肝功能，臨床效果明顯且不良反應(yīng)較少。因此，臨床上對于NAFLD患者在生活方式干預(yù)一定療程后肝功能及血脂代謝仍未見改善時，可考慮使用非諾貝特藥物治療。鑒于本次meta分析僅分析血漿中肝酶學指標的變化，不能替代影像學及組織學對肝臟的直接評估。因此，期待未來能有更多高質(zhì)量、多中心RCT對非諾貝特治療NAFLD的患者前后肝臟組織學特征變化進行影像學及肝臟活檢組織學評估,從而更全面地評估非諾貝特對NAFLD的臨床療效,更進一步指導NAFLD臨床用藥。