鈣神經(jīng)蛋白抑制劑對(duì)糖尿病腎病的治療效果及對(duì)腎臟炎癥調(diào)節(jié)作用的影響

（天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院內(nèi)科，天津 300000）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy）是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥[1]。持續(xù)高血糖環(huán)境會(huì)造成糖尿病患者腎小球細(xì)胞滲透性損傷，出現(xiàn)微量白蛋白尿，且隨著腎小球和腎小管基底膜增厚，出現(xiàn)腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化，發(fā)展到末期甚至導(dǎo)致腎衰竭[2]。有研究指出[3]，炎癥通路在糖尿病腎病發(fā)展中起著重要的作用，炎性細(xì)胞在腎小球和腎小管間質(zhì)的浸潤和活化是糖尿病腎病進(jìn)展的重要特點(diǎn)。鈣神經(jīng)蛋白抑制劑屬于新型抑制劑，可明顯抑制腎組織鈣神經(jīng)蛋白表達(dá)及活性，減輕腎臟肥大和基底膜增厚及細(xì)胞外基質(zhì)積聚，減輕炎癥反應(yīng)[4]。本研究結(jié)合2018年10 月～2019 年10 月我院診治的94 例糖尿病腎病患者臨床資料，探究鈣神經(jīng)蛋白抑制劑對(duì)糖尿病腎病治療效果及對(duì)腎臟炎癥調(diào)節(jié)作用的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月～2019 年10 月天津市南開區(qū)三潭醫(yī)院診治的94 例糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各47 例。對(duì)照組男25 例，女22 例；年齡42～74歲，平均年齡（52.16±5.44）歲；病程2～8 年，平均病程（3.10±1.45）年。觀察組男24 例，女23 例；年齡41～73 歲，平均年齡（51.87±4.95）歲；病程2～7 年，平均病程（3.22±1.36）年。兩組年齡、性別、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②依從性良好，可積極配合者；③24h 尿蛋白定量大于3.5 g，血清白蛋白低于30 g/L[6]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并肝、腎、心腦血管等嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者；②合并其他嚴(yán)重急性糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒，高滲狀態(tài)；③嚴(yán)重心衰、妊娠者；④研究藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組采用常規(guī)治療及對(duì)癥治療：適當(dāng)鍛煉，控制飲食；口服鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)企業(yè)：Lipha Sante，注冊(cè)證號(hào)BX20000397，規(guī)格：0.25 g/片），0.25 g/次，2次/d；纈沙坦膠囊（生產(chǎn)廠家：天大藥業(yè)<珠海>有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030777，規(guī)格：80 mg/粒）80 mg/次，1次/d，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（他克莫司膠囊，生產(chǎn)企業(yè)：國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20083943，規(guī)格：1 mg/粒）治療，0.15 mg/kg/次，1 次/d，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床治療總有效率、FBG、腎功能指標(biāo)（Scr、BUN、Cys C、尿24hCcr）、炎癥因（TGF-β、NLRP3、IL-6、TNF-α、MCP-1）水平。臨床治療效果：顯效：臨床癥狀消失，尿24hCcr 下降40%以上，其指標(biāo)均改善超過30%；有效：臨床癥狀顯著改善，尿24hCcr 下降20%以上，其他指標(biāo)改善均超過10%；無效：臨床癥狀、尿24hCcr 以及其他指標(biāo)改善均不足10%?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件包SPSS 21.0 版本對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，采用檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[（%）]表示，采用2檢驗(yàn)。以＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[（%）]

表1 兩組治療效果比較[（%）]

注：*與對(duì)照組比較，2=13.343，=0.004

2.2 兩組治療前后FBG 水平比較 治療前，觀察組FBG 水平與對(duì)照組比較（[5.76±1.80）mmol/L vs（5.84±2.00）mmol/L]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組FBG 水平低于對(duì)照組（[4.97±1.09）mmol/L vs（5.17±1.02）mmol/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組Scr、BUN、Cys C、24hCcr 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組Scr、BUN、Cys C 均低于對(duì)照組，24hCcr 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組尿TGF-β、NLRP3、IL-6、TNF-α、尿MCP-1 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組尿TGF-β、NLRP3、IL-6、TNF-α、尿MCP-1 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表3。

2.5 兩組臨床不良反應(yīng)情況比較 在治療和觀察期間，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)1 例腹部不適，經(jīng)停藥后自行緩解，觀察組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（

表3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

3 討論

糖尿病患者隨著血糖的升高，全身氧化應(yīng)激紊亂及微炎性反應(yīng)，在疾病發(fā)展過程當(dāng)中，逐漸對(duì)患者小血管系統(tǒng)造成損傷并導(dǎo)致患者臟器損傷[7]。臨床常規(guī)采用自身生活習(xí)慣調(diào)節(jié)、降糖藥物治療等方式能夠有效緩解病情，改善臨床癥狀，但是不能控制病情的發(fā)展[8]。有報(bào)道指出[9]，糖尿病腎病的發(fā)生與糖代謝紊亂、微循環(huán)障礙、炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[10]。糖尿病腎病患者持續(xù)性微炎癥會(huì)激活級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致患者多臟器，多組織受損。MCP-1 是招募巨噬細(xì)胞，TNF-α 能產(chǎn)生大量活性氧族產(chǎn)物，IL-6 促進(jìn)腎小球纖維化，引起腎血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，MCP-1 促進(jìn)細(xì)胞因子分泌[11]。由于糖尿病腎病患者的機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，脂代謝，能量代謝受損，免疫力降低，導(dǎo)致炎癥因子損傷加重，增加NLRP3 形成[12,13]。因此，抑制劑對(duì)腎臟炎癥反應(yīng)的抑制部分通過抑制炎癥小體形成。故，MCP-1、TNF-α、IL-6、MCP-1 可作為研究糖尿病腎病炎癥指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為95.74%，高于對(duì)照組的85.11%（＜0.05），表明鈣神經(jīng)蛋白抑制劑可促進(jìn)糖尿病腎病治療效果，提高總有效率，該結(jié)論與王麗群等[14]研究基本相似。同時(shí)，治療后，觀察組FBG 低于對(duì)照組（＜0.05），提示采用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑可降低血糖水平，對(duì)血糖控制具有積極的促進(jìn)作用。治療后，觀察組Scr、BUN、Cys C 均低于對(duì)照組，24hCcr 高于對(duì)照組（＜0.05），表明鈣神經(jīng)蛋白抑制劑可有效降低血清肌酐清除率，降低尿白蛋白排泄率，減輕腎小球的損傷，進(jìn)一步改善腎功能，考慮原因?yàn)殁}神經(jīng)蛋白抑制劑可抑制腎臟中鈣神經(jīng)蛋白，降低鈣神經(jīng)蛋白磷酸酶活性水平，從而抑制腎小球TGF-βmRNA b 表達(dá)，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)保護(hù)腎臟的作用[15]。治療后，觀察組尿TGF-β、NLRP3、IL-6、TNF-α、尿MCP-1 均低于對(duì)照組（＜0.05），提示應(yīng)用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑可降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步改善腎功能炎癥調(diào)節(jié)作用。TGF-β 誘導(dǎo)腎小球肥大，而通過應(yīng)用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑，可抑制鈣神經(jīng)蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而抑制腎小球肥大積聚，從而降低TGF-β 水平，進(jìn)而抑制NLRP3、IL-6 的表達(dá)，是鈣神經(jīng)蛋白抑制劑的免疫抑制劑基礎(chǔ)[16]。此外，在治療和觀察期間，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明該藥物應(yīng)用安全性良好，不良反應(yīng)少。

綜上所述，鈣神經(jīng)蛋白抑制劑可提高糖尿病腎病治療效果，改善腎臟炎癥調(diào)節(jié)作用，降低炎癥因子水平，同時(shí)可改善腎功能指標(biāo)，保護(hù)腎功能進(jìn)一步損傷，且臨床應(yīng)用不良反應(yīng)少，應(yīng)用安全可靠。但研究樣本有限，研究結(jié)果存在一定的局限性，還需要今后進(jìn)行深入的研究和探索。