局部降眼壓藥物對青光眼患者后視盤及其周圍血流密度變化的影響

李丹丹，劉 偉，張萬紅，季 健

（1.天津市泰達(dá)醫(yī)院/天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院泰達(dá)眼科中心青光眼科，天津 300457；2.天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院眼視光學(xué)院/天津醫(yī)科大學(xué)眼科研究所青光眼科，天津 300384）

青光眼（glaucoma）指一組以視乳頭萎縮及凹陷、視野缺損及視力下降為共同特征的疾病。病理性眼壓升高致使視神經(jīng)受壓的機(jī)械壓力學(xué)說是青光眼發(fā)病機(jī)制主流學(xué)說，但是越來越多的研究表明血管因素在青光眼的發(fā)病機(jī)制中也占據(jù)不可忽視的重要作用[1，2]。更有學(xué)者提出，視盤血流的狀態(tài)可能會(huì)為評估青光眼進(jìn)展和惡化的速率提供重要的信息[3]。因此，治療對視盤血流的影響也逐漸被人關(guān)注。既往對于患者視盤血流狀態(tài)的檢測方法，局限于熒光素眼底血管造影、彩色多普勒成像以及海德堡視網(wǎng)膜流量計(jì)，但是這些檢測手段存在顯示不清、有侵入性、要求患者配合度高等局限性。光學(xué)相干斷層掃描血管成像（OCTA）的出現(xiàn)為更深入地了解青光眼的視盤血流狀況提供了可靠的檢測手段[4，5]。2012 年，首次有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用OCTA 觀察到青光眼患者視盤血流密度減小[6]，隨后又有研究報(bào)道，開角型青光眼患者在一天中不同的時(shí)間點(diǎn)的視盤血流密度指標(biāo)比健康及高眼壓人群的各項(xiàng)指標(biāo)都低[7]。雖然有研究報(bào)道了青光眼濾過術(shù)后視盤流密度的變化[4]，但關(guān)于局部降眼壓藥物對視盤的血流密度影響的研究報(bào)道較少見?；诖?，本研究應(yīng)用OCTA 對局部應(yīng)用降眼壓藥物后的青光眼患者視盤血流密度的變化進(jìn)行研究，旨在為臨床治療該病提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年2 月～9 月于天津市泰達(dá)醫(yī)院就診的原發(fā)性青光眼患者32 例（48 眼），其中男14 例（20 眼），女18 例（28 眼）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為原發(fā)性青光眼患者；②診斷標(biāo)準(zhǔn)參考我國原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)[8]；③等效球鏡度數(shù)絕對值≤2.50 D。排除標(biāo)準(zhǔn)：①青光眼急性發(fā)作期患者；②眼部外傷史、眼內(nèi)疾病史及眼部手術(shù)史；③高血壓、糖尿病、心血管疾病及其他嚴(yán)重全身疾病史者；④屈光間質(zhì)混濁無法采集清晰圖像者；⑤固視不佳或不能配合的檢查者；⑥近期有毛果蕓香堿滴眼液的應(yīng)用史及瞳孔直徑＜2 mm 者。

1.2 方法

1.2.1 藥物選擇 本組患者局部降眼壓藥物包括：2%鹽酸卡替洛爾滴眼液（中國大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950121，規(guī)格：100 mg:5 ml）、布林佐胺滴眼液（S.A.Alcon -Couvreur N.V，國藥準(zhǔn)號H20140976，規(guī)格：50 mg:5 ml）和0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液（艾爾建愛爾蘭制藥公司，國藥準(zhǔn)號H20160681，規(guī)格：10 mg:5 ml）。

1.2.2 眼壓檢查 由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師在同一時(shí)間段內(nèi)使用非接觸眼壓計(jì)完成所有患者用藥前、用藥后1周、用藥后1 個(gè)月眼壓的測量。每位患者患眼連續(xù)測量3 次，取平均值。

1.2.3 OCT 與OCTA 檢查 OCT 和OCTA 檢查由操作熟練的醫(yī)師完成。調(diào)整臺(tái)面及下頜托至合適高度，掃描頭對準(zhǔn)瞳孔中心，囑被檢查者集中注力注視前方目鏡中藍(lán)點(diǎn)，避免眼球運(yùn)動(dòng)和眨眼。共掃描2 次，采用系統(tǒng)自帶軟件進(jìn)行圖像分析，獲取視網(wǎng)膜血流圖像。OCT 檢測：視盤區(qū)掃描范圍4.5 mm×4.5 mm，自動(dòng)獲取RNFL 厚度、GCC 厚度及C/D 值。OCTA 檢測：采用Angio Disc Ouick Vue 系統(tǒng)掃描，視盤區(qū)掃描范圍為4.5 mm×4.5 mm，視盤旁視網(wǎng)膜由系統(tǒng)界定為視盤邊界向外延伸的0.75 mm 寬的環(huán)形區(qū)域。血流密度為視盤周圍內(nèi)界膜到RNFL 的視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管密度（由儀器自帶的軟件分析系統(tǒng)得出）。記錄用藥前、用藥后1 周、1 個(gè)月RNFL 厚度、GCC 厚度、C/D 值、視盤及盤周血流密度等數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson 線性相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 用藥1 周、1 個(gè)月的眼壓較用藥前有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用藥1 周、1 個(gè)月視盤整體血流密度、盤周血流密度均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用藥1周、1 個(gè)月后視盤C/D 值、RNFL 厚度、GCC 厚度較用藥前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

表1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

2.2 視盤血流密度與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性 視盤整體血流密度增加量、盤周血流密度增加量與患者年齡、用藥后眼壓下降量、視盤C/D 值的變化量、RNFL 厚度的變化量、GCC 厚度的變化量均無相關(guān)性，見表2。

表2 視盤血流密度與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

既往大量文獻(xiàn)報(bào)道證，實(shí)青光眼患者視盤處于缺血或亞缺血狀態(tài)[9，10]，視盤血流密度低于健康人群視盤血流[6，11]。研究發(fā)現(xiàn)[12，13]，RNFL 厚度與視盤血流密度密切相關(guān)，視盤血流密度越低，RNFL 厚度越薄。本研究中，青光眼患者局部應(yīng)用降眼壓藥物1 周后視盤整體及盤周血流密度較用藥前均有增加，與曹國凡等[3]報(bào)道的青光眼濾過術(shù)后1 周的視盤血流密度變化結(jié)果一致。與此同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)用藥1 周后視盤周圍RNFL 厚度并未增加，觀察時(shí)間延長至用藥后1 個(gè)月，結(jié)果顯示：視盤周圍RNFL 厚度較用藥前未增加。說明應(yīng)用降壓藥物后患者視盤及視盤周圍血流供應(yīng)得到改善，但RNFL 厚度并不能逆轉(zhuǎn)。分析RNFL 厚度與視盤血流密度變化不同步的原因：RNFL 由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells，RGCs）發(fā)出的軸索構(gòu)成，其厚度反映了RGCs的損害程度。RGCs 作為人類代謝最活躍的細(xì)胞之一，需要大量來自視網(wǎng)膜表層毛細(xì)血管網(wǎng)的能量來滿足細(xì)胞代謝的需求。青光眼患者視盤血流密度低于正常人群，RGCs 和RNFL 能量供給下降，功能異常，代謝減弱，致使能量需求減少，導(dǎo)致血流密度進(jìn)一步降低[14]，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)。長期能量不足、代謝異常使RGCs 逐步壞死，RNFL 慢慢萎縮而變薄。藥物治療使眼壓在短時(shí)間內(nèi)下降，視盤及其周圍視網(wǎng)膜表層毛細(xì)血管灌注增加，充盈改善[15]，血流密度增加，但視盤周圍血供改善并不能促使某些因子的破壞作用在短期內(nèi)消失，凋亡的RGCs 也并不能恢復(fù)，RNFL 厚度自然不會(huì)改變[16]。本研究中，RNFL 厚度由用藥前的77.76 μm 增加到用藥1 周后的78.85 μm，1 個(gè)月后又降為77.71 μm，分析原因：眼壓短期內(nèi)下降后視盤周圍神經(jīng)纖維層內(nèi)毛細(xì)血管血管充盈擴(kuò)張而產(chǎn)生一過性的RNFL 厚度增加。而部分關(guān)于青光眼視盤血流密度與RNFL 厚度關(guān)系的研究結(jié)果是基于橫斷面研究基礎(chǔ)上的，反映的是一定時(shí)期青光眼患者視盤血流密度與RNFL 厚度關(guān)系，因此與本研究結(jié)果并不矛盾。

為了解青光眼患者局部應(yīng)用降眼壓藥物后視盤血流密度增加的原因，本研究將可能與之有關(guān)的因素進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示視盤整體血流密度增加量、盤周血流密度增加量與患者年齡、用藥前后眼壓、C/D 值、RNFL 厚度、GCC 厚度的變化量均無相關(guān)性，與部分文獻(xiàn)報(bào)道的小梁切除術(shù)后視盤血流密度的增加量與眼壓的下降量呈正相關(guān)的研究結(jié)果存在差異[3，17]。在本研究中，雖然局部應(yīng)用降眼壓藥物后眼壓下降與視盤血流密度增加同步發(fā)生，但兩者的相關(guān)系數(shù)并不高。分析原因：不同于濾過性手術(shù)，降眼壓藥物自身的藥理學(xué)作用對視盤的血流也產(chǎn)生一定影響。從以往文獻(xiàn)報(bào)道可知，除了溴莫尼定對眼部血循環(huán)影響不明顯外[18]，卡替洛爾和布林佐胺對視網(wǎng)膜血流均有改善作用[19]。降眼壓藥物對視乳頭及其周圍脈絡(luò)膜血流的影響主要是通過對血管壁上α、β 受體或?qū)ψ灾魃窠?jīng)系統(tǒng)以影響眼部血管的張力而發(fā)揮作用的。鹽酸卡替洛爾作為非選擇性β-腎上腺受體阻斷劑，對β1和β2受體均有阻斷作用。一方面，其可以使睫狀后短動(dòng)脈血流阻力下降，提高眼部整體血流灌注；另一方面，其內(nèi)在的擬交感活性對視盤血管的收縮產(chǎn)生抑制作用，這兩方面共同作用對視盤的血流密度產(chǎn)生影響[19]。布林佐胺對視盤血流的影響主要通過改變血管內(nèi)外的pH值來實(shí)現(xiàn)。大鼠離體視網(wǎng)膜免疫組化實(shí)驗(yàn)顯示，碳酸酐酶抑制劑能降低細(xì)胞外pH 值，升高細(xì)胞內(nèi)pH值。細(xì)胞內(nèi)pH 越高，毛細(xì)血管的舒展性越大，即碳酸酐酶抑制劑能通過舒展血管壁的周細(xì)胞來舒張視網(wǎng)膜毛細(xì)血管，從而起到改善視網(wǎng)膜血流的作用[20]。因此，局部降眼壓藥物的改善視盤血流密度的作用可能是通過降低眼內(nèi)壓和藥物本身的對視盤血管的影響共同作用引起的。基于以往眾多的研究，雖然青光眼患者視盤血流密度減少與視神經(jīng)損害的因果關(guān)系尚不能確定，但是青光眼治療過程中視盤血流變化的事實(shí)在一定程度上說明該因素在青光眼發(fā)生、發(fā)展過程中占據(jù)重要的一環(huán)。這也提醒了眼科醫(yī)生在關(guān)注青光眼患者眼壓的同時(shí)，也不能忽視視盤的血流狀態(tài)。由于本研究樣本量較少，所以未對青光眼類型進(jìn)行詳細(xì)分類，這需要在今后研究中加大樣本量，更深入的認(rèn)識(shí)視盤血流在各類型青光眼發(fā)生機(jī)制中所占的比重。

綜上所述，青光眼患者局部應(yīng)用降眼壓藥物后眼壓下降的同時(shí)，視盤及盤周血流密度狀態(tài)也有改善。但其改善視盤血流密度的作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與眼內(nèi)壓下降有關(guān)，也可能與藥物本身對血管的藥理學(xué)作用有關(guān)。