ⅠB 期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素研究

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科，重慶 400016）

肺癌（lung cancer）是全世界死亡率最高及導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的癌癥[1]。由于低劑量CT 平掃的廣泛使用，目前肺癌被早期發(fā)現(xiàn)并且死亡率有明顯降低[2]。雖然早期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)手術(shù)治療后遠(yuǎn)期預(yù)后較好，但仍有一部分患者經(jīng)治療后復(fù)發(fā)，而在復(fù)發(fā)的早期非小細(xì)胞肺癌中，ⅠB 期患者占大多數(shù)[3]。既往的研究顯示，吸煙史、腫瘤大小、胸膜侵犯及淋巴管侵犯是ⅠB 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，但目前影響ⅠB 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素尚未得出統(tǒng)一結(jié)論[4-6]。此外ⅠB 期患者術(shù)后是否需接受術(shù)后輔助化療及術(shù)后輔助化療效果仍不確定[7]。基于此，本研究擬回顧性分析于我院行手術(shù)治療的97例ⅠB 期肺腺癌患者的臨床及病理資料，探討影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，進(jìn)而可更好的識(shí)別術(shù)后復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者并術(shù)后給予更精確的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年1 月～12 月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科行手術(shù)治療的97 例ⅠB期肺腺癌患者的臨床及病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前未行新輔助化療；②原發(fā)性腫瘤；③接受根治性切除并且切緣陰性；④同期未患其他系統(tǒng)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細(xì)胞肺癌等其他類型癌癥；②轉(zhuǎn)移性肺癌；③住院資料不完整者。所有患者皆知情并簽署知情同意書，本研究已通過(guò)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。所有患者術(shù)后分期均根據(jù)AJCC 頒布的第八版TNM 分期系統(tǒng)進(jìn)行?；颊叩男g(shù)后病理類型根據(jù)IASLC/ATS/ERS 頒布的分類系統(tǒng)分為實(shí)性、微乳頭、乳頭、腺泡、伏壁。收集的臨床病理資料包括患者年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、手術(shù)方式、腫瘤病理類型、分期、腫瘤大小、胸膜浸潤(rùn)情況及術(shù)后輔助化療情況等。

1.2 方法 ①根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組及無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，通過(guò)Cox 單因素及多因素分析患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素。主要結(jié)局指標(biāo)為影像學(xué)或病理檢查提示為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無(wú)復(fù)發(fā)生存期定義為手術(shù)日期至發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的日期。②肺葉切除及N1、N2 淋巴結(jié)清掃為首選手術(shù)術(shù)式，若患者肺功能較差或年齡較大，則根據(jù)實(shí)際情況可行楔形或肺段切除?；颊咝g(shù)后是否行輔助化療最終根據(jù)患者意愿及病理結(jié)果進(jìn)行。③所有患者術(shù)后前3 年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次，隨后每半年隨訪1 次，5 年后年度隨訪。隨訪內(nèi)容包括患者基本情況、腫瘤標(biāo)志物、胸部CT 平掃、全身骨掃描等。若患者臨床癥狀及CT平掃提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)，則進(jìn)一步行MRI 或PETCT 進(jìn)行確診。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)Kaplan-Meier 繪制生存曲線，將單因素生存分析中P＜0.1 的變量納入Cox 回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，同時(shí)建立回歸分析，P＜0.05 視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組及無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組臨床資料 截至隨訪終點(diǎn)，共有97 例患者接受了完整的隨訪?；颊叩呐R床病理資料見表1。有37 例（38.14%）患者存在吸煙史，只有10 例（10.31%）的患者合并糖尿病。在手術(shù)術(shù)式方面，絕大部分患者（90.72%）接受了肺葉切除，患者的術(shù)后病理類型以伏壁/腺泡/乳頭狀為主（79.38%），約有38.14%的患者免疫組化顯示Ki-67≥10%。

2.2 生存分析

2.2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)情況 隨訪期間，共有25 例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率為25.77%。其中局部復(fù)發(fā)15 例（60.00%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10 例（40.00%）。11 例（44.00%）例患者于術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)，中位隨訪時(shí)間38 個(gè)月。

2.2.2 Kaplan-Meier 生存分析 對(duì)上述臨床病理變量使用Kaplan-Meier 進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線，結(jié)果顯示，糖尿病史、病理類型及Ki-67≥10%是影響患者復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的因素，見圖1。

表1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組及無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組臨床資料（n）

圖1 影響ⅠB 期肺腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素

2.2.3 影響ⅠB 期肺腺癌患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析 對(duì)影響ⅠB 期肺腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示吸煙史、手術(shù)方式、是否術(shù)后輔助化療、腫瘤大小及胸膜浸潤(rùn)情況對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移無(wú)影響；同時(shí)，糖尿病史、病理類型及Ki-67≥10%對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移具有影響，見表2。將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox 回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：病理類型（HR：2.505，95%CI：1.117～5.618）及Ki-67≥10%（HR：4.507，95%CI：1.859～10.925）為影響ⅠB 期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 ⅠB 期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移單因素分析

表3 ⅠB 期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素Cox 分析

3 討論

肺癌是全世界死亡率及死亡人數(shù)最高的癌癥，根據(jù)我國(guó)多次死因回顧調(diào)查顯示，肺癌已逐漸居癌癥死亡原因首位。雖然隨著低劑量CT 的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的早期肺癌患者在出現(xiàn)臨床癥狀之前就被發(fā)現(xiàn)及診斷[2]。并且隨著手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療等手段的應(yīng)用，肺癌整體生存率已明顯提高。但仍有高達(dá)20%的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)，導(dǎo)致死亡。而在復(fù)發(fā)的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中，ⅠB 期NSCLC 占大多數(shù)[3]。因此，通過(guò)對(duì)影響術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的因素進(jìn)行分析，可早期發(fā)現(xiàn)具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，從而有利于選擇合理的術(shù)后輔助治療，以降低早期非小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)幾率。

本研究通過(guò)對(duì)我院97 例行手術(shù)治療的ⅠB 期肺腺癌患者的臨床及病理資料的分析，發(fā)現(xiàn)ⅠB 期肺腺癌患者的病理類型及Ki-67 高表達(dá)為影響患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。

ASLC/ATS/ERS 在2011 年提出了新的組織學(xué)分類體系，新的分類將腺癌分為5 個(gè)不同的亞型：伏壁狀、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實(shí)性狀[9]。與其他成分相比，實(shí)性成分由腫瘤細(xì)胞片組成，腫瘤細(xì)胞胞漿豐富，多數(shù)細(xì)胞胞漿內(nèi)有嗜堿性小球，提示胞漿內(nèi)粘蛋白，黏液蛋白在肺腺癌中的表達(dá)與更差的預(yù)后相關(guān)[8]。有回顧性分析發(fā)現(xiàn)，病理成分以實(shí)性/微乳頭為主的患者的預(yù)后明顯較差[9]。Tsao MS 等[10]對(duì)多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中共575 例肺腺癌患者的病理成分及術(shù)后復(fù)發(fā)的情況進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示病理成分為實(shí)性/微乳頭的患者預(yù)后較差。本研究的結(jié)果與前述研究結(jié)果一致：97 例患者中，病理成分以實(shí)性/微乳頭為主的患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移幾率高于伏壁/腺泡/乳頭為主的患者。

Ki-67 作為增殖細(xì)胞核的一種抗原，存在于G0期以外的所有各期細(xì)胞，于細(xì)胞的有絲分裂時(shí)期逐漸升高，在M 期時(shí)到達(dá)高峰，因此可反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的增殖活性，間接提示腫瘤的惡性程度[11]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ki-67 與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。代婉清等[12]對(duì)100 例肺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67 對(duì)肺癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期有預(yù)測(cè)的作用，并且Ki-67 陽(yáng)性的患者的生存期明顯較短。Wei DM 等[13]通過(guò)Meta 分析發(fā)現(xiàn)Ki-67 的表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，并且Ki-67 的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Zhu WY 等[14]研究發(fā)現(xiàn)Ki-67 與更差的預(yù)后相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療的ⅠB 期肺腺癌患者中Ki-67 高表達(dá)的與復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。因此，對(duì)于接受手術(shù)的早期肺癌患者，術(shù)后檢測(cè)Ki-67 的表達(dá)程度對(duì)于識(shí)別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者并給予一定的術(shù)后輔助治療至關(guān)重要。

糖尿病為我國(guó)人群常見的疾病，同時(shí)也是肺癌患者常見的伴隨基礎(chǔ)疾病，既往的研究已表明合并糖尿病的肺癌患者生存期明顯短于不合并糖尿病患者的生存期[15]。但目前糖尿病對(duì)肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響尚未得到統(tǒng)一的結(jié)論。Deng HY 等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)包含4343 例患者的Meta 分析顯示，糖尿病對(duì)接受手術(shù)治療的肺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)影響。本研究單因素分析中，糖尿病為ⅠB 期肺腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，但在多因素分析中未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能是因?yàn)楸狙芯恐邪暮喜⑻悄虿〉幕颊邤?shù)量較少，且TNM 分期僅局限于ⅠB期所致。后續(xù)需要更大的樣本量及更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明此結(jié)論。

目前ⅠB 期非小細(xì)胞肺癌患者在接受根治性肺癌手術(shù)后是否需接受輔助化療還存在爭(zhēng)議[7]，當(dāng)前較多研究結(jié)果顯示，對(duì)于病理類型以實(shí)性/微乳頭為主的ⅠB 期肺腺癌患者，術(shù)后化療可減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率，從而延長(zhǎng)生存期[17，18]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療并不是影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，這可能與樣本量較少及隨訪時(shí)間較短有關(guān)；并且患者術(shù)后是否接受輔助化療最終決取決于患者意愿，這也影響了化療的作用范圍及人群。繼續(xù)擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間或者進(jìn)行前瞻性研究有助于進(jìn)一步證明術(shù)后輔助化療與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。

綜上所述，腫瘤的病理類型及Ki-67 的表達(dá)程度是ⅠB 期肺腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。病理類型為實(shí)性/微乳頭及Ki-67 高表達(dá)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后應(yīng)予以一定的輔助治療以降低復(fù)發(fā)幾率。