不同劑量利伐沙班治療腫瘤患者經外周靜脈穿刺的中心靜脈導管術相關性導管外血栓的療效與安全性分析△

陳康彪，葉妍妍，吳業(yè)#，勞逸，黃潞，林錕

廣東省農墾中心醫(yī)院1腫瘤內科四區(qū)，2燒傷整形外科，廣東 湛江 524000

經外周靜脈穿刺的中心靜脈導管術（peripherally inserted central venous catheter，PICC）是經外周靜脈插管將導管尖端定位于上腔靜脈或下腔靜脈，因其具有導管置入和取出操作簡單、安全性高、留置時間長的優(yōu)勢，可有效避免頻繁穿刺，保護外周血管，而被廣泛應用于惡性腫瘤患者化療、輸液輸血、胃腸外營養(yǎng)等。但PICC也會給患者造成一系列的并發(fā)癥，其中靜脈血栓是較為嚴重的并發(fā)癥，若不及時治療會發(fā)展為深靜脈血栓。相關研究顯示，惡性腫瘤患者中PICC相關性深靜脈血栓發(fā)生率高達66.0%，已成為造成惡性腫瘤患者疾病之外死亡的主要原因。腫瘤患者PICC相關性血栓高發(fā)生率可能與腫瘤患者本身高凝狀態(tài)或化療藥物的刺激等有關。目前，臨床對于靜脈血栓的治療尚無統一定論，主要以藥物治療為主。隨著抗凝技術的進步，許多新型藥物層出不窮，利伐沙班便是其中之一，近幾年憑借其確切的治療效果和用藥方便等優(yōu)勢，已逐漸受到大家的青睞。但與傳統抗凝藥物一樣，利伐沙班也有一定的不良反應，且缺乏拮抗劑治療。本研究旨在探究不同劑量利伐沙班治療腫瘤患者PICC相關性導管外血栓的療效和安全性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年5月至2021年4月廣東省農墾中心醫(yī)院收治的60例PICC相關性導管外血栓患者。納入標準：有明確惡性腫瘤病史；接受PICC導管置入；超聲明確有PICC相關性導管外血栓形成；定期進行規(guī)范手部鍛煉及PICC導管護理；年齡＞18歲。排除標準：合并導管感染；利伐沙班過敏；伴其他凝血功能障礙；伴PICC導管內血栓。退出或中止研究標準：死亡；失訪；撤銷知情同意；研究者判斷患者應退出研究。將60例PICC相關性導管外血栓患者采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組中男17例，女13例；年齡35～71歲，平均（61.01±5.10）歲；發(fā)生血栓時間1～8個月，平均（4.41±1.08）個月。對照組中男17例，女13例；年齡37～79歲，平均（56.55±3.29）歲；發(fā)生血栓時間2～7個月，平均（4.12±1.12）個月。兩組患者性別、年齡、發(fā)生血栓時間比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

觀察組患者口服利伐沙班10 mg，每日2次，連續(xù)3周后改為口服利伐沙班10 mg，每日1次，直至3個月或PICC導管拔除。對照組患者口服利伐沙班15 mg，每日2次，連續(xù)3周后改為口服利伐沙班20 mg，每日1次。兩組患者均服藥3個月或以PICC導管拔除時為止。

1.3 觀察指標及評價標準

采用全自動血凝分析儀檢測兩組患者的凝血功能指標[D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）及凝血酶原時間（prothrombin time，PT）]，并計算兩組患者PT延長的發(fā)生率。統計兩組患者治療期間的不良事件發(fā)生情況，包括血常規(guī)變化、牙齦出血、消化道出血、肝損傷等，并電話隨訪了解兩組患者出院后的出血事件。比較兩組患者的醫(yī)療費用及血栓緩解時間，血栓緩解時間即第1天服用利伐沙班后至首次彩超檢查提示血栓消失的時間。療效判定：彩超顯示病變血管血栓量消失或減少為有效，病變血管血栓量增加或不變?yōu)闊o效。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 凝血功能指標的比較

治療前，兩組患者D-D、FIB水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者D-D、FIB水平均降低（

P

＜0.05），但兩組間比較差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者凝血功能指標的比較

2.2 不良事件發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良事件總發(fā)生率為10.0%（3/30），低于對照組的33.33%（10/30），差異有統計學意義（

χ

=4.812，

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良事件發(fā)生情況[n（%）]

2.3 療效的比較

觀察組患者治療有效率為93.33%（28/30），與對照組的為96.67%（29/30）比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的療效情況[n（%）]*

2.4 醫(yī)療費用及血栓緩解時間的比較

觀察組患者的醫(yī)療費用為（1077.32±103.56）元，低于對照組的（1243.18±92.45）元，差異有統計學意義（

t

=6.534，

P

＜0.05）。觀察組患者的血栓緩解時間為（15.23±2.56）d，與對照組的（14.54±2.17）d比較，差異無統計學意義（

t

=1.126，

P

＞0.05）。

3 討論

惡性腫瘤是造成全世界人口死亡的第二大原因，據2019年中國腫瘤專家公布的最新全國惡性腫瘤統計數據顯示，中國每年大約有1萬例患者被確診為惡性腫瘤，且惡性腫瘤發(fā)病率呈持續(xù)上漲的趨勢，嚴重威脅著人類的生命健康。惡性腫瘤發(fā)展態(tài)勢兇猛，隨著中國醫(yī)療技術水平的飛速發(fā)展，在控制惡性腫瘤方面取得了巨大的進展。臨床上通常采用以化療為主的綜合手段，可在一定程度上控制腫瘤進展，從而延長患者生存期。但化療往往需要長期向患者體內輸入細胞毒性藥物，這些藥物可能會對鄰近血管、組織等造成損傷，因此為了實現長期、安全給藥，PICC成為理想的選擇，其可以直接將藥物注入血流量較大、流速快的中心靜脈，從而避免與周圍血管、組織接觸，減少對外周血管的損傷。另外，因PICC操作簡便，易于護理，導管置留時間長，對日常生活影響小等優(yōu)點，近年來已被廣泛應用于各種腫瘤疾病的靜脈治療中。隨著PICC的廣泛應用，與之相關的并發(fā)癥也隨之出現，包括靜脈炎、導管堵塞、PICC相關性血栓等，其中PICC相關性血栓被認為是最嚴重的并發(fā)癥，會影響腫瘤治療進展。因此，進行抗凝治療勢在必行，臨床主要的抗凝手段是藥物治療。利伐沙班作為一種新型的口服抗凝藥物，對游離和結合的Xa因子具有高度選擇性和競爭性的抑制作用，從而可實現強效的抗凝效果。目前，所有抗凝藥物中，利伐沙班因療效確切、并發(fā)癥少、無需頻繁采血及監(jiān)測凝血等優(yōu)點而成為臨床醫(yī)師們關注的焦點，然而，發(fā)生PICC相關性導管外血栓的腫瘤患者多數是無癥狀的。目前，低劑量利伐沙班（10 mg，每日2次）治療PICC相關性導管外血栓的療效是否低于常規(guī)劑量的利伐沙班（15 mg，每日2次）并不清楚。

D-D是最簡單的纖維蛋白降解產物，其濃度的升高反映體內高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進。FIB是一種主要由肝細胞合成的具有凝血功能的蛋白質，是血漿中含量最高的凝血因子。D-D和FIB均可提示凝血狀態(tài)。因此，本研究對上述指標進行檢測，結果表明，不同劑量利伐沙班治療后，D-D和FIB水平均明顯下降，但組間比較無顯著性差異，提示不同劑量利伐沙班均可明顯改善患者凝血狀態(tài)。分析原因：抗凝藥物主要不良反應是出血，腫瘤患者出血風險較高，故本研究口服劑量較小的患者仍能維持較高的血藥濃度，所以不會影響抗凝效果。本研究結果顯示，治療后兩組患者血栓治療有效率和緩解時間均較好，但兩組間比較差異并不明顯，進一步提示低劑量利伐沙班治療血栓效果與常規(guī)劑量一致，兩組治療效果并無優(yōu)劣之分。本研究結果顯示，兩組患者的不良事件發(fā)生情況均不嚴重，但觀察組患者的不良事件總發(fā)生率及醫(yī)療費用均低于對照組，提示低劑量利伐沙班治療具有較高的療效和安全性，可減少醫(yī)療費用支出。但本研究屬于前瞻性研究，樣本數量有限，對于各年齡群體如何調整用藥方案及劑量以兼顧其治療效果和不良反應仍需更多的大樣本多中心前瞻性研究。

綜上所述，低劑量與常規(guī)劑量利伐沙班治療腫瘤PICC相關性導管外血栓患者均具有較好的治療效果和較高的安全性，因此，臨床上多采用低劑量利伐沙班進行治療，可減少醫(yī)療費用支出，具有良好的社會效益和經濟效益。