免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌中的研究進(jìn)展

張雪，呂忠船

1濱州醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264000 2青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院普外兒外科，山東 煙臺(tái) 264000

胃癌是世界許多國(guó)家和地區(qū)發(fā)病和死亡的重要原因，全球胃癌發(fā)病和死亡的總數(shù)正在不斷增加。中國(guó)是全球胃癌發(fā)病和死亡例數(shù)最多的國(guó)家。目前，根治性切除術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合圍手術(shù)期化療是胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，對(duì)于不能切除或轉(zhuǎn)移性晚期胃癌，標(biāo)準(zhǔn)治療方法為鉑類化合物、氟尿嘧啶、多西他賽、紫杉醇、伊立替康等藥物治療。此外，曲妥珠單抗，一種用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb），已被確定為HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的一線治療藥物。此外，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）單抗雷莫蘆單抗也已被證明對(duì)晚期胃癌的二線治療有效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的最新突破成果源于抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）單抗[伊匹單抗（Ipilimumab）]和抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）單抗[納武單抗（Nivolumab）和派姆單抗（Pembrolizumab）]，為腫瘤免疫治療的新時(shí)代鋪平了道路，促進(jìn)腫瘤治療的轉(zhuǎn)變。特別是，包括納武單抗和派姆單抗在內(nèi)的PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）ICI抑制軸已經(jīng)成為晚期胃癌的一種新的治療策略。使用納武單抗治療不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者的ATTRACTION-2試驗(yàn)顯示，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11.2%，并證明了延長(zhǎng)總生存期（overall survival，OS）。然而，盡管抗PD-1單抗對(duì)于晚期胃癌患者是一種有希望的治療方法，但其應(yīng)答率仍有局限性，開發(fā)新的策略以最大程度發(fā)揮ICI的功效是必要的。本文從臨床試驗(yàn)、生物標(biāo)志物以及聯(lián)合治療等方面綜述了近年來胃癌的ICI研究進(jìn)展。

1 用ICI治療胃癌的臨床試驗(yàn)

1.1 納武單抗

納武單抗是一種人免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單抗，可作用于 PD-1，阻斷PD-1/PD-L1和PD-1/PD-L2軸上的共抑制信號(hào)。在一項(xiàng)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ATTRACTION-2）中，在493例無(wú)法切除或復(fù)發(fā)的胃癌患者中進(jìn)行了對(duì)比，所有患者對(duì)至少兩種標(biāo)準(zhǔn)化療方案難治或不耐受，結(jié)果顯示，納武單抗組患者中位OS延長(zhǎng)了1.12個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.63，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：0.51～0.78]，顯示了顯著的抗腫瘤療效。然而，ATTRACTION-2的整體臨床價(jià)值受到幾個(gè)重要問題的部分限制?；颊邇H為亞洲人，PD-L1陽(yáng)性率較低為14%，因此這被評(píng)估為腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score，TPS）而不是聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS），與生存結(jié)果無(wú)關(guān)。此外，也沒有生活質(zhì)量方面的比較數(shù)據(jù)。隨后對(duì)日本一個(gè)亞群體的分析發(fā)現(xiàn)，納武單抗組患者中位OS較安慰劑組更長(zhǎng)（5.4個(gè)月

vs

3.6個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)更低（HR=0.58，95%CI：0.42～0.78）。由于該試驗(yàn)沒有考慮到HER2狀態(tài)，在一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中采用之前使用過曲妥珠單抗的患者作為HER2表達(dá)狀態(tài)的替代，試驗(yàn)提供了既往接受曲妥珠單抗治療的患者是否影響納武單抗療效的證據(jù)。在既往接受過曲妥珠單抗組和未接受過曲妥珠單抗組中，納武單抗分別延長(zhǎng)了患者中位OS 5.2個(gè)月（HR=0.38，95%CI：0.22～0.66）和 0.6 個(gè)月（HR=0.71，95%CI：0.57～0.88）。因此，無(wú)論既往是否使用過曲妥珠單抗（HER2陽(yáng)性或陰性），納武單抗作為三線或晚期治療方案是有效和安全的。ATTRACTION-4試驗(yàn)的第一部分（Ⅱ期）表明，納武單抗聯(lián)合奧沙利鉑+替吉奧（SOX）/奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（CapeOX）方案耐受性良好，對(duì)不可切除的晚期或復(fù)發(fā)HER2陰性胃/胃食管結(jié)合部癌表現(xiàn)出令人鼓舞的療效。ATTRACTION-4試驗(yàn)的第二部分（Ⅲ期）比較了納武單抗聯(lián)合SOX/CapeOX與安慰劑聯(lián)合SOX/Cape-OX的療效和安全性。

1.2 派姆單抗

派姆單抗是一種人源化的高親和力IgG4單抗，可作用于PD-1，并可阻斷PD-1/PD-L1和PD-1/PD-L2軸上的相互作用。派姆單抗于2017年獲批用于PD-L1陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）患者的三線或三線以上治療。在KEYNOTE-012試驗(yàn)中，派姆單抗在PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌患者中有22%的ORR?；谶@一結(jié)果，KEYNOTE-059試驗(yàn)中接受派姆單抗治療的至少接受過兩種治療的259例進(jìn)展期胃/胃食管結(jié)合部癌患者的ORR為11.6%，顯示出有希望的活性和可管理的安全性。在PD-L1陽(yáng)性和PD-L1陰性腫瘤患者中觀察到持久的反應(yīng)。接下來的隊(duì)列2（聯(lián)合治療）和隊(duì)列3（單藥治療）試驗(yàn)顯示，聯(lián)合治療組和單藥治療組的客觀緩解率分別為 60.0%（95%CI：38.7～78.9）和 25.8%（95%CI：11.9～44.6）。派姆單抗治療進(jìn)展期胃/胃食管結(jié)合部癌患者顯示出抗腫瘤活性，耐受性良好。然而，Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02370498）中，派姆單抗與紫杉醇二線治療晚期胃癌的臨床療效未能達(dá)到主要終點(diǎn)，未能顯示派姆單抗單藥治療的臨床療效。派姆單抗組和紫杉醇組患者的中位OS分別為9.1個(gè)月和8.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別為1.5個(gè)月和4.1個(gè)月?；谶@些結(jié)果，KEYNOTE-062試驗(yàn)比較了派姆單抗、派姆單抗聯(lián)合化療和單獨(dú)化療在PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1分）的763例晚期胃/胃食管結(jié)合部癌患者一線治療中的療效。派姆單抗單藥治療的中位OS并不短于單獨(dú)化療，觀察到的不良事件更少。CPS≥10分的患者中接受派姆單抗治療與化療相比，中位OS有顯著改善（17.4個(gè)月

vs

10.8個(gè)月，HR=0.69，95%CI：0.49～0.97）。與單純化療組相比，聯(lián)合化療組PFS和OS無(wú)明顯延長(zhǎng)。因此，在PDL1陽(yáng)性（CPS≥10分）患者中，派姆單抗單藥治療是一個(gè)理想的選擇。

1.3 伊匹單抗

伊匹單抗是一種人IgG1單抗，通過阻斷CTLA-4與B7結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞功能。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（Checkmate-032）中，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗組患者的ORR高于單獨(dú)納武單抗組（26%

vs

14%）。納武單抗和納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在治療難治性胃/胃食管結(jié)合部癌中表現(xiàn)出有意義的抗腫瘤活性及可管理的安全性。評(píng)估納武單抗聯(lián)合伊匹單抗與伊匹單抗聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02872116）。

1.4 阿維單抗（Avelumab）

阿維單抗是一種人IgG1單抗，可與PD-L1發(fā)生反應(yīng)，阻斷PD-L1與PD-1和CD80分子的相互作用。阿維單抗已被批準(zhǔn)用于胃/胃食管結(jié)合部癌。然而，JAVELIN Gastric 300試驗(yàn)（NCT02625623）中總共371例晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌患者被隨機(jī)分組，該研究顯示阿維單抗單藥治療與化療相比在晚期胃癌的三線治療中并不能改善OS、PFS和ORR，不能達(dá)到令人滿意的結(jié)果。隨著患者的調(diào)整，在日本患者中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)觀察到，阿維單抗具有10%的ORR，具有持久的抗腫瘤活性，主要終點(diǎn)PFS和OS分別為2.4個(gè)月和9.1個(gè)月。在另一項(xiàng)單臂Ⅰb期試驗(yàn)中，無(wú)論是否作為一線或二線治療，阿維單抗在AGC中顯示了令人信服的結(jié)果。然而，在JAVELIN Gastric 100試驗(yàn)（NCT02625610）的一線維持治療中，在奧沙利鉑/氟尿嘧啶一線化療12周后沒有進(jìn)展的晚期胃/胃食管結(jié)合部癌患者中，阿維單抗并沒有表現(xiàn)出比繼續(xù)化療更好的療效。然而，與化療相比，阿維單抗有更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和更低的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率。因此，未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)著眼于對(duì)高選擇性患者的高選擇性藥物的選擇。

1.5 德瓦魯單抗（Durvalumab）

德瓦魯單抗是一種人IgG1單抗，可與PD-L1發(fā)生反應(yīng)，阻斷PD-L1與PD-1和CD80分子的相互作用。一項(xiàng)評(píng)估德瓦魯單抗治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胃癌療效的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

1.6 阿特珠單抗（Atezolizumab）

阿特珠單抗是一種抗PD-L1抗體，在尿路上皮癌和肺癌中顯示了令人鼓舞的應(yīng)答率和良好的安全性。然而，在AGC中未顯示出有益的作用。

2 胃癌中ICI治療的相關(guān)不良事件

Chen等對(duì)晚期胃/胃食管結(jié)合部癌的Meta分析中，ICI治療中相關(guān)不良事件的總發(fā)生率為56.8%，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件的總發(fā)生率為14.6%。ICI治療中常見的相關(guān)不良事件為疲勞（14.1%）、瘙癢（10.3%）、皮疹（9.8%）、腹瀉（8.2%）、甲狀腺功能減退（7.0%）、食欲減退（6.1%）、惡心（5.7%）、貧血（4.4%）?？偟膩碚f，經(jīng)證實(shí)的ICI治療相關(guān)不良事件是可控的，而且比化療少。

3 胃癌中基于ICI的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物

癌癥基因組圖譜將胃癌分為4種分子亞型：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽(yáng)性（9%）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（microsatellite instability-high，MSI-H）（21%）、基因組穩(wěn)定型（20%）和染色體不穩(wěn)定型（50%）。在這些亞型中，EBV陽(yáng)性腫瘤和MSI-H腫瘤對(duì)ICI表現(xiàn)出更好的反應(yīng)。此外，高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）、T 細(xì)胞炎癥基因圖譜、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）基因特征和循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）也被報(bào)道為預(yù)測(cè)ICI免疫治療臨床結(jié)果的可能生物標(biāo)志物。美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)派姆單抗用于治療PD-L1陽(yáng)性的胃癌患者，或包括胃癌在內(nèi)的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的實(shí)體腫瘤患者。因此，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性和MSI-H/dMMR是最有希望的基于ICI的胃癌免疫治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

3.1 PD-L1作為生物標(biāo)志物

采用免疫組化法檢測(cè)腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)，通過TPS或CPS來評(píng)估。在ATTRACTION-2試驗(yàn)中，盡管約40%的患者使用TPS評(píng)估PD-L1在腫瘤中的表達(dá)，但納武單抗的生存獲益與PD-L1狀態(tài)無(wú)關(guān)。此外，在Checkmate-032試驗(yàn)中，無(wú)論腫瘤PD-L1表達(dá)如何，均顯示出應(yīng)答。另一方面，在Ⅱ期KEYNOTE-059試驗(yàn)中，PD-L1陽(yáng)性腫瘤（CPS≥1分）患者的ORR為22.7%，包括2.7%的完全緩解率，而PD-L1陰性腫瘤（CPS＜1分）患者的ORR為8.6%，包括3.4%的完全緩解率。此外，在Ⅲ期KEYNOTE-061試驗(yàn)中，派姆單抗組（CPS≥10分）患者的OS為10.4個(gè)月，紫杉醇組患者為8.0個(gè)月，提示派姆單抗對(duì)PD-L1表達(dá)較高（CPS≥10分）的患者有更大的作用?？傊?，PD-L1作為生物標(biāo)志物的意義仍有爭(zhēng)議。

3.2 MSI-H作為生物標(biāo)志物

微衛(wèi)星是散布在人類基因組中的重復(fù)DNA序列，DNA聚合酶在微衛(wèi)星中更容易出錯(cuò)。由于錯(cuò)配DNA通常由MMR系統(tǒng)修復(fù)，dMMR經(jīng)常與MSI-H相關(guān)。MSI-H/dMMR發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，產(chǎn)生高突變并形成能被免疫細(xì)胞識(shí)別的免疫原性新抗原。因此，MSI-H/dMMR的腫瘤表現(xiàn)為免疫細(xì)胞的密集浸潤(rùn)，特別是CD8腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，并被認(rèn)為對(duì)ICI敏感。事實(shí)上，在KEYNOTE-059試驗(yàn)中，派姆單抗治療MSI-H胃癌患者的ORR為57.1%，而治療非MSI-H胃癌患者的ORR為9.0%。此外，KEYNOTE-061試驗(yàn)證明，在MSI-H胃癌患者中，派姆單抗單藥治療比紫杉醇單藥治療有更好的反應(yīng)。此外，派姆單抗對(duì)MSI-H轉(zhuǎn)移性胃癌患者的療效顯著（ORR為85.7%）。

3.3 TMB作為生物標(biāo)志物

TMB是腫瘤基因組每個(gè)編碼區(qū)域的突變總數(shù)，在某些腫瘤中的ICI治療中，高TMB與改善ORR和PFS之間存在顯著相關(guān)性。一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02915432）評(píng)估了TMB作為化療難治性胃癌的生物標(biāo)志物的價(jià)值。高TMB腫瘤患者比低TMB腫瘤患者表現(xiàn)出更好的反應(yīng)和更好的生存優(yōu)勢(shì)（ORR：33.3%

vs

7.1%；OS：14.6個(gè)月

vs

4.0個(gè)月）。Samstein等利用包括胃癌患者（

n

=126）在內(nèi)的1662例接受ICI治療的晚期腫瘤患者和5371例未接受ICI治療的腫瘤患者的臨床和基因組數(shù)據(jù)，廣泛分析了TMB和ICI臨床反應(yīng)之間的關(guān)系。在不同腫瘤類型中，高TMB與ICI治療獲益增加之間存在明顯的相關(guān)性，在包括胃癌在內(nèi)的大多數(shù)腫瘤類型中也觀察到更好的OS（但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

P

=0.221）。然而，為了更好地理解TMB作為胃癌ICI免疫治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，還需要進(jìn)一步的研究。

3.4 EBV陽(yáng)性作為生物標(biāo)志物

EBV陽(yáng)性的胃癌表現(xiàn)：①腫瘤和免疫細(xì)胞中PD-L1表達(dá)增加（腫瘤細(xì)胞中PD-L1染色比例為50%，免疫細(xì)胞中PD-L1染色比例為94%）；②

IFN

-

γ

基因信號(hào)富集；③CD8腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密集浸潤(rùn)。因此EBV陽(yáng)性的胃癌最有可能對(duì)ICI產(chǎn)生應(yīng)答。令人驚訝的是，研究報(bào)道了所有EBV陽(yáng)性腫瘤患者（

n

=6）均通過派姆單抗獲得了完全或部分應(yīng)答，提示EBV陽(yáng)性腫瘤可能對(duì)ICI治療有較強(qiáng)應(yīng)答。然而，Wang等報(bào)道，在EBV陽(yáng)性的4例胃癌患者中觀察到1例部分緩解、2例疾病穩(wěn)定和1例疾病進(jìn)展。因此，需要在更大的臨床試驗(yàn)中行進(jìn)一步的研究。

3.5 作為生物標(biāo)志物的其他因素

參與IFN-γ信號(hào)和激活T細(xì)胞生物學(xué)免疫相關(guān)基因信號(hào)也被認(rèn)為是ICI治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。IFN-γ由自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、巨噬細(xì)胞的募集、腫瘤抗原呈遞主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）分子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)。包括吲哚胺2,3-雙加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）、趨化因子配體 10（C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10）、趨化因子配體 9（C-X-C motif chemokine ligand 9，CXCL9）、人白細(xì)胞抗原DRA（human leucocyte antiden DRA，HLA-DRA）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 1（signal transduction and activator of transcription 1，STAT1）和

IFN

-

γ

在內(nèi)的 6個(gè)

IFN

-

γ

基因特征與派姆單抗治療的胃癌患者PFS的改善顯著相關(guān)。在KEYNOTE-059試驗(yàn)中，包括18個(gè)基因[趨化因子配體 5（C-C motif chemokine ligand 5，CCL5）、趨化因子樣受體1（chemokine-like receptor 1，CMKLR1）、趨化因子配體9（C-X-C motif chemokine ligand 9，CXCL9）、趨化因子受體6（C-X-C motif chemokine receptor 6，CXCR6）、

IDO1

、

STAT1

等]的T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)圖譜也顯示，應(yīng)答性胃癌患者的分析評(píng)分明顯高于無(wú)應(yīng)答性胃癌患者。此外，

IFN

-

γ

基因信號(hào)在MSI-H胃癌和EBV陽(yáng)性的胃癌中富集，這兩個(gè)亞群對(duì)ICI反應(yīng)較好。然而，與免疫基因相關(guān)特征對(duì)ICI治療胃癌的預(yù)測(cè)價(jià)值相關(guān)的臨床信息仍然有限。

血漿來源的細(xì)胞游離ctDNA可以預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮膀胱癌患者對(duì)ICI反應(yīng)的可能性。ctDNA從壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞釋放到血液中，與腫瘤中TMB的相關(guān)性較好。Kim等證明ctDNA突變負(fù)荷評(píng)分與胃癌患者對(duì)派姆單抗的臨床反應(yīng)相關(guān)，提示ctDNA可能能夠選擇胃癌中對(duì)ICI治療最敏感的患者。

4 ICI聯(lián)合治療胃癌的策略

為了提高ICI特別是抗PD-1單抗在胃癌中的療效，下一步有希望的選擇是開發(fā)抗PD-1單抗與放療、化療、分子靶向藥物或其他ICI結(jié)合的策略。

4.1 與其他ICI聯(lián)合

T細(xì)胞衰竭仍然是免疫治療中的一個(gè)關(guān)鍵問題，T細(xì)胞免疫球蛋白-3和淋巴細(xì)胞激活基因-3等多個(gè)ICI的共表達(dá)是包括胃癌在內(nèi)的各種類型腫瘤中CD8T細(xì)胞衰竭的典型特征。因此，抗PD-1單抗的療效有望通過抑制其他共抑制ICI而得到增強(qiáng)。目前，靶向淋巴細(xì)胞激活基因-3和T細(xì)胞免疫球蛋白-3的抗PD-1單抗聯(lián)合ICI正在多個(gè)臨床試驗(yàn)（NCT01968109、NCT03662659和NCT02817633）中進(jìn)行研究。

4.2 與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）聯(lián)合

一般認(rèn)為，包括VEGF在內(nèi)的腫瘤誘導(dǎo)的血管生成因子可以促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，而腫瘤新生血管的形成是抗腫瘤細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）無(wú)法滲入腫瘤微環(huán)境的條件。因此，血管正?；c抗VEGF治療有恢復(fù)抗CTL浸潤(rùn)的潛力。

此外，在胃癌的腫瘤微環(huán)境中，存在多種類型的免疫抑制細(xì)胞，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)物質(zhì)（tumor associated material，TAM）。有報(bào)道稱，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和TAM的活性部分依賴于VEGF/VEGFR軸，而腫瘤誘導(dǎo)的血管生成因子或缺氧條件可進(jìn)一步通過VEGF/VEGFR軸促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和TAM的功能，導(dǎo)致抗腫瘤CTL活性下調(diào)。因此，很可能化學(xué)藥物抑制VEGF/VEGFR軸可以阻斷調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和TAM功能，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能，而ICI聯(lián)合抗VEGF治療預(yù)計(jì)可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。事實(shí)上，基于ATTRACTION-2試驗(yàn)亞組分析，Kato等報(bào)道抗VEGFR2單抗雷莫蘆單抗聯(lián)合納武單抗有協(xié)同作用。

4.3 與放療聯(lián)合

ICI與放療聯(lián)合，放療有望誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，聯(lián)合可產(chǎn)生抗腫瘤CTL的協(xié)同作用。輻射可引起不同程度的腫瘤死亡，某些瀕死成分在一定條件下可成為免疫原性抗原。然后，免疫原性細(xì)胞死亡可觸發(fā)樹突狀細(xì)胞攝取抗原成分，并將抗原信號(hào)轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫中，導(dǎo)致抗腫瘤CTL的擴(kuò)張。研究已經(jīng)證明，由細(xì)胞毒性應(yīng)激（如放化療）誘導(dǎo)的高遷移率族框1和鈣網(wǎng)蛋白是誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的重要介質(zhì)。

雖然有一項(xiàng)放療聯(lián)合抗CTLA-4單克隆抗體治療肺癌的臨床試驗(yàn)報(bào)道，但目前還沒有報(bào)道證實(shí)放療聯(lián)合ICI對(duì)胃癌的協(xié)同作用。目前正在對(duì)晚期胃癌（NCT03453164）進(jìn)行放療后使用納武單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

5 小結(jié)

在胃癌中開發(fā)ICI的下一步主要面臨以下兩個(gè)挑戰(zhàn)，首先是確定能夠預(yù)測(cè)ICI反應(yīng)的準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物，第二個(gè)挑戰(zhàn)是臨床開發(fā)組合方法以最大程度地提高ICI的療效。