鼻咽癌序貫加量調(diào)強放療中個體化聚甲基丙烯酸甲酯支架對口腔正常黏膜的保護作用研究

關(guān)瑋豪，魏鑫鑫，代文意

南陽市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，河南 南陽 473000

鼻咽癌是中國發(fā)病率較高的頭頸部惡性腫瘤，大多數(shù)患者在確診時已處于中晚期，單純放療效果不佳，患者預(yù)后差，影響患者預(yù)后質(zhì)量的重要原因是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）可用作鼻咽癌治療的首選方案，其對腫瘤細(xì)胞具有很好的殺傷作用，此外，對于靶區(qū)周圍的正常組織也具有一定的損傷作用。目前，臨床正在設(shè)法將靶區(qū)受照劑量控制在合理范圍內(nèi)以減少對正常組織的傷害，進而能夠在一定程度上減輕對口腔黏膜的損傷，口腔支架就是眾多嘗試中的一項重要方法。在進行IMRT時，通常需要患者佩戴口腔支架來增加與周圍口腔黏膜的距離，達到保護周圍正常口腔黏膜的目的。口腔支架的材料有金屬合成材料、硅氧烷-金屬化合物等，這些材料雖穩(wěn)定性和強度良好，但是金屬散射能力較強，可能會使周圍組織的受照劑量增加。隨著口腔材料學(xué)的發(fā)展，個體化聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）逐漸進入臨床，該材料易成型，硬度高，粒徑較大，有很好的滲透性，具有固位穩(wěn)定、吻合密貼等優(yōu)點。本研究將鼻咽癌初治患者作為研究對象，通過劑量分析和臨床效果觀察，分析IMRT中使用PMMA口腔支架對鼻咽癌患者的治療效果及對口腔正常黏膜的保護作用，進而為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2020年6月在南陽市中心醫(yī)院接受治療的鼻咽癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②首次接受IMRT治療；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①鼻咽癌復(fù)發(fā)；②合并口腔潰瘍、牙齦炎等其他口腔疾?。虎酆喜⑵渌l(fā)腫瘤疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入60例鼻咽癌患者，按治療方式不同分為對照組和觀察組，每組30例。兩組患者均采用序貫加量IMRT，其中對照組患者在IMRT中佩戴簡易口塞，觀察組患者在IMRT中佩戴個體化PMMA支架。對照組中，男19例，女11例；年齡39～62歲，平均（48.35±4.17）歲；疼痛評分（1.02±0.23）分；味覺評分（5.92±0.68）分。觀察組中，男20例，女10例；年齡38～63歲，平均（48.38±4.23）歲；疼痛評分（1.05±0.28）分；味覺評分（5.94±0.73）分。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法

所有患者均接受IMRT?；颊哐雠P，固定頭部和頸部，進行常規(guī)CT增強掃描，層距3 mm，探頭自頭部至胸鎖關(guān)節(jié)以下2 cm掃描。根據(jù)CT顯示的鼻咽腫瘤和頸部淋巴結(jié)，確定鼻咽總腫瘤體積（total nasopharyngeal tumor volume，GTVnx）和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積（neck metastatic lymph node volume，GTVnd）。臨床靶體積 1（clinical target volume 1，CTV1）是GTVnx外擴5～10 mm，包括所有鼻咽黏膜和黏膜下層5 mm。CTV2包括顱底、后組篩竇、蝶竇底部等可能被鼻咽腫瘤浸潤處以及需要防止輻射的頸部淋巴引流區(qū)域。在CTV的基礎(chǔ)上，計劃目標(biāo)區(qū)域（planning target volume，PTV）在3個維度上擴展3～5 mm。按照PTV的處方劑量設(shè) 定 GTVnx（68～70 Gy），GTVnd（64～68 Gy），CTV1（60 Gy）和 CTV2（54 Gy）進行治療，每周 5次，共30次。

觀察組患者口內(nèi)佩戴個體化PMMA口腔支架，對照組患者口內(nèi)佩戴簡易口塞，使用熱塑膜對患者的體位進行固定，以避免患者移動導(dǎo)致放療時出現(xiàn)誤差，增強射線對靶區(qū)的照射。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者的療效和不良反應(yīng)，比較兩組患者均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）和適形指數(shù)（conformity index，CI）[HI=（計劃靶區(qū) 2%體積劑量-計劃靶區(qū)98%體積劑量）/計劃靶區(qū)50%體積劑量。CI=（處方劑量線包繞的靶體積/靶區(qū)體積）×（處方劑量線包繞的靶體積/處方劑量線包繞的總體積）]、黏膜損傷評分、疼痛評分和味覺評分。①療效根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價：完全緩解（CR），病變完全消失，對于顱底有破壞者，軟組織影響消失；部分緩解（PR），病灶縮小≥50%；穩(wěn)定（NC），病灶增大＜25%或縮?。?0%，無新病灶出現(xiàn)；進展（PD），病灶增大≥25%，或有新病灶出現(xiàn)。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②口腔黏膜反應(yīng)分級：根據(jù)《急性放射損傷評價標(biāo)準(zhǔn)》進行評定。0級，口腔內(nèi)黏膜無變化；Ⅰ級，口腔內(nèi)黏膜有紅斑伴輕微疼痛，無須用藥；Ⅱ級，口腔黏膜內(nèi)呈點狀黏膜炎伴漿液滲出，有中度疼痛，無須用藥；Ⅲ級，片狀黏膜炎，疼痛強烈，需止痛藥止痛；Ⅳ級，口腔內(nèi)出現(xiàn)潰瘍、出血和壞死等癥狀，嚴(yán)重時需要清創(chuàng)。③疼痛評分：0級（0分），口腔內(nèi)無不適；1級（1～3分），能進食，睡眠不受影響；2級（4～6分），能進半流質(zhì)飲食，影響睡眠，有待鎮(zhèn)痛治療；3級（7～10分），進食困難，僅進流質(zhì)飲食，睡眠受影響。④味覺評分：分別測試患者舌尖、舌體、舌根區(qū)的味覺。2分，15 s內(nèi)準(zhǔn)確指出；1分，超過15 s指出；0分，超過15 s仍不能指出，計算4次測試的分值總和，分?jǐn)?shù)越高，說明味覺功能越敏銳，味覺損傷越小。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療效果的比較

觀察組患者治療有效率為93.33%（28/30），與對照組的86.67%（26/30）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=0.185，

P

=0.667）。（表1）

表1 兩組患者的治療效果

2.2 HI和CI的比較

兩組患者CI、HI水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者HI和CI的比較（±s）

2.3 口腔黏膜反應(yīng)分級的比較

在治療期間，觀察組患者軟腭、咽后壁、舌尖、舌根黏膜受損情況明顯輕于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

Z

=2.195、4.375、3.330、3.085，

P

＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者口腔黏膜反應(yīng)分級

2.4 疼痛和味覺評分的比較

治療過程中觀察組患者疼痛評分明顯低于對照組，治療后4周觀察組患者味覺評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者疼痛和味覺評分的比較（±s）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者血細(xì)胞毒性、惡心嘔吐、肝功能損傷和唾液腺損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

采用IMRT方法對鼻咽癌患者實施治療，靶區(qū)及局部控制率達到90%左右，并且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率降低，復(fù)發(fā)率也降低，與普通放療相比，IMRT的效果更好，并且對周圍正常黏膜組織的損傷較小，放射性口腔黏膜炎（radiotherapy induced oral mucositis，RIOM）的發(fā)生率較低。IMRT在一定程度上保護了咽喉功能、發(fā)音功能與吞咽功能，這是在傳統(tǒng)方式上的一種突破。有學(xué)者探究過IMRT是否會造成患者口干癥狀，發(fā)現(xiàn)IMRT可以在保證正常靶區(qū)劑量的基礎(chǔ)上減少對腮腺的受照劑量與體積，對唾液腺的損傷較小，大大提高了患者的預(yù)后質(zhì)量。本研究將個體化PMMA口腔支架與簡易口塞對比，探討哪一種對接受IMRT的鼻咽癌患者的效果更好。

IMRT是目前臨床應(yīng)用較多的鼻咽癌治療方案，與常規(guī)放療方法相比，能很好地控制受照劑量，減少對周圍正常黏膜組織的損傷。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對照組采用的簡易口塞在IMRT中也經(jīng)常被應(yīng)用，但是金屬散射能力較強，易引起周圍組織的受照劑量增加，可能會導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，影響治療有效率。觀察組選用PMMA設(shè)計制作的個體化口腔支架，該材料硬度較高，易于成型，滲透性好，省去了很多工序，例如充塑、加熱等工序，采取加壓固化可顯著增加其硬度，并能減少氣泡的產(chǎn)生，且患者可自行佩戴，所用材料性能穩(wěn)定，為臨床患者提供了方便，值得推廣使用。將個體化PMMA口腔支架佩戴于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的鼻咽癌初治患者IMRT過程中能夠?qū)⑵浜芎玫毓潭ㄓ谙骂M，并使周圍正常組織遠(yuǎn)離受照靶區(qū)，取得良好適形性，兩組CI、HI無顯著差異，說明個體化PMMA口腔支架的使用對靶區(qū)劑量分布無影響，不會影響IMRT效果。

在治療期間，觀察組患者軟腭、咽后壁、舌尖及舌根黏膜的損傷較對照組小。個體化PMMA口腔支架在不影響療效的基礎(chǔ)上，保護了正常的舌及口腔黏膜。治療過程中觀察組患者的疼痛評分明顯低于對照組，治療后4周觀察組患者的味覺評分明顯高于對照組。說明PMMA口腔支架的使用，能較好地保護患者的組織，人體的舌尖及舌體兩側(cè)分布了大量味蕾，靶區(qū)照射劑量達到40 Gy后，患者味蕾會受到顯著影響。PMMA口腔支架的使用使患者的舌、咽部等正常黏膜組織遠(yuǎn)離受照靶區(qū)，減輕對機體的損傷。個體化PMMA口腔支架可很好地貼合患者口腔，通過患者的咬合力進行固定，具有很好的固位力和穩(wěn)定性，穩(wěn)定增加舌體與靶區(qū)的距離，與簡易口塞相比，PMMA口腔支架對味覺的保護效果更好。此外，選用PMMA為材料制作的個體化口腔支架簡便快捷，可很好地固定于患者下頜骨位置，開口型和張口度不變，還具有易調(diào)改等優(yōu)點。

兩組患者血細(xì)胞毒性、惡心嘔吐、肝功能損傷和唾液腺損傷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示佩戴個體化PMMA口腔支架是一項安全性較好的操作，不會提高上述不良反應(yīng)的發(fā)生率。

目前國內(nèi)關(guān)于個體化PMMA口腔支架在鼻咽癌患者IMRT中的研究較少。以往研究多對比佩戴支架組與未佩戴支架組的IMRT指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況，本研究將兩種不同的支架進行對比，除了評估IMRT指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況之外，還對患者的HI、CI、黏膜損傷情況等進行綜合分析，本研究分析表明個體化PMMA口腔支架對患者口腔黏膜損傷小，且對減輕疼痛和保護味覺有良好的作用。

本研究存在一定不足，未對患者的主觀感受進行調(diào)查，因為隨著新技術(shù)、新材料及多學(xué)科合作的發(fā)展，患者具有良好的佩戴舒適性也是評估臨床效果的一個重要因素，在今后的研究中還需要進一步探究。

綜上所述，鼻咽癌序貫加量IMRT中個體化PMMA支架的應(yīng)用有較好的效果，對患者口腔黏膜損傷小，且對改善疼痛和保護味覺有良好的作用，具有臨床應(yīng)用價值。