阿帕替尼治療放射性碘難治性與高度侵襲性甲狀腺癌的研究進展

詹 靈 綜述 邱偉華 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，以分化型甲狀腺癌常見。雖然手術(shù)切除、131I治療及促甲狀腺素抑制等標準治療預(yù)后較好，但仍可發(fā)生腫瘤局部復(fù)發(fā)、頸淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，部分病人甚至進展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid carcinoma,RR-DTC）[1]。甲狀腺髓樣癌 （medullary thyroid carcinoma,MTC）是起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性腫瘤。盡管MTC僅占所有甲狀腺癌的3%～8%，但占甲狀腺癌相關(guān)死亡的13.4%[2]。甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）是致命的惡性腫瘤之一，具有增殖快、早期出現(xiàn)甲狀腺外侵潤和遠處轉(zhuǎn)移等特點，是甲狀腺癌相關(guān)死亡的主要原因。半數(shù)以上的病人診斷時已為晚期ATC[3]。低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）形態(tài)和臨床表現(xiàn)通常被認為是濾泡細胞源性甲狀腺癌進展模型的中間環(huán)節(jié)，介于DTC和ATC之間，具有強侵襲性。超過一半的病人出現(xiàn)局部浸潤性甲狀腺外疾病，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高達50%～85%，遠處轉(zhuǎn)移占疾病相關(guān)死亡的85%[4]。RR-DTC和這些高度侵襲性甲狀腺癌的共同特點是具有較強的侵襲性，早期易發(fā)生淋巴結(jié)和血管轉(zhuǎn)移，手術(shù)與131I治療等傳統(tǒng)治療效果差，因此亟待探索新的治療方法和藥物。

腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程的一個關(guān)鍵特征是異常血管的生成，血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）通路在其中起著關(guān)鍵作用。VEGF受體 （VEGF receptor,VEGFR）是參與該通路的關(guān)鍵信號受體。90%以上的甲狀腺癌病人中可觀察到VEGF-A、VEGFR1和VEGFR2的過度表達。VEGFR的激活促進內(nèi)皮細胞增殖和存活，增強內(nèi)皮細胞遷移和侵襲，從而增加血管通透性，通過激活PI3K/Akt通路促進腫瘤血管生成和血液供應(yīng)[5-6]。VEGF和VEGFR的過度表達與甲狀腺癌的腫瘤生長率、微血管密度、腫瘤轉(zhuǎn)移潛能和病人預(yù)后不良相關(guān)[7]。抑制腫瘤血管生成、破壞現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)，為腫瘤靶向治療提供新的治療策略。近年來抗血管生成藥物已在RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌治療中取得顯著進展[8-9]，但治療價格昂貴、不良反應(yīng)較大、療效不穩(wěn)定和耐藥機制不明等因素，使甲狀腺癌抗血管生成靶向治療的新藥研發(fā)和治療模式仍需深入研究。

阿帕替尼高選擇性結(jié)合并抑制VEGFR2[10]，抑制VEGF刺激的血管內(nèi)皮細胞遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度，抑制腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移[11-12]。有研究證實其在血供豐富的惡性腫瘤治療的有效性和安全性[13]。在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，阿帕替尼的應(yīng)用正擴展到晚期胃癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）、乳腺癌和肝細胞癌等[14-18]。目前阿帕替尼治療RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌抗血管生成治療的臨床研究正在進行中。本文初步總結(jié)現(xiàn)有臨床研究結(jié)果。

阿帕替尼治療RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌的初步療效

RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌重要的病變特點之一是迅速而嚴重地侵犯腺周局部重要組織和器官，如喉返神經(jīng)、氣管、食管、喉、咽或頸部大血管，快速進展為不可切除性腫瘤，使根治性手術(shù)甚至姑息性減瘤手術(shù)都成為治療挑戰(zhàn)。阿帕替尼具有快速反應(yīng)性和高效性，能迅速有效地減輕腫瘤負荷，緩解局部壓迫癥狀，使其可能作為術(shù)前新輔助治療。Zhang等[19]報道1例嚴重侵犯頸部與胸部交界處食管的局部晚期DTC病人。術(shù)前評估認為難以安全、徹底地手術(shù)切除。接受阿帕替尼治療6周后，CT檢查顯示腫瘤由56 mm×37 mm顯著縮小至29 mm×26 mm。停藥10 d后，通過頸部切口成功完成腫瘤完全切除，無食管漏等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后1年隨訪，未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。新輔助治療可潛在降低腫瘤侵襲度和手術(shù)切除后殘留疾病的風險，為不能手術(shù)的甲狀腺癌治療提供一種新思路，使腫瘤完全、安全切除成為可能。林巖松等[20]研究分析10例RR-DTC病人經(jīng)阿帕替尼治療后，在血清學(xué)、CT影像學(xué)檢查和腫瘤代謝特征方面觀察到快速而顯著的療效。8例（80%）治療2周后即出現(xiàn)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）下降，下降率為21.0%。治療8周后Tg降低達81.4%。腫瘤直徑由（38.8±15.7）mm縮小至（22.8±8.1）mm。該研究中疾病控制率為100%，客觀緩解率為90%。與之前報道的索拉非尼或樂伐替尼的研究結(jié)果相比，近期緩解率更高，進一步證明阿帕替尼在RR-DTC中的應(yīng)用前景[8-9,20]。

放、化療對晚期MTC療效有限，使用VEGFR抑制劑阿帕替尼可能成為治療晚期MTC的新選擇。Cai等[2]報道1例MTC術(shù)后復(fù)發(fā)伴肺門、縱隔淋巴結(jié)及雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移的病例。接受口服阿帕替尼治療500 mg/d后，血清癌胚抗原和降鈣素濃度持續(xù)下降，治療后1、2和3個月的CT復(fù)查均顯示肺轉(zhuǎn)移顯著減少。研究顯示，1例廣泛轉(zhuǎn)移的MTC病人接受索拉非尼靶向治療（400～600 mg/d）1.5年后，未能緩解腫瘤轉(zhuǎn)移。改用阿帕替尼治療后第8周，CT復(fù)查中觀察到病情穩(wěn)定，血清降鈣素和癌胚抗原濃度顯著降低。治療16周后，病人獲得部分緩解并持續(xù)9周以上[21]。

ATC惡性程度高，美國癌癥聯(lián)合委員會將所有ATC病例歸為Ⅳ期[22]。由于快速復(fù)發(fā)，ATC-Ⅳb和Ⅳc期病人難以從根治性切除包括喉切除術(shù)和食管切除術(shù)中獲益[23-24]。Niu等[25]報道1例125I粒子植入和阿帕替尼聯(lián)合治療晚期ATC的病例，腫瘤縮小，13個月的隨訪中，病人病情穩(wěn)定。Cheng等[3]報道1例晚期ATC病人經(jīng)阿帕替尼治療4周后，腫瘤明顯縮小。頸部CT檢查證實病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小，持續(xù)效果和總生存期分別超過30周和41周。對于常規(guī)治療方法難以獲得滿意療效的RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌病人，通過更大的樣本量臨床驗證后，阿帕替尼快速和持續(xù)的療效可能使其成為RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌一種新的治療策略。

阿帕替尼的不良反應(yīng)

阿帕替尼具有可接受和可管理的安全性，不良反應(yīng)大多為輕、中度[15]，常見的手足綜合征和高血壓不良反應(yīng)為劑量限制性毒性。10例接受阿帕替尼治療的RR-DTC病人，9例出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，其中5例患有3級手足綜合征，導(dǎo)致第3周至第5周停藥。停藥1周后手足綜合征降至1級。所有不良反應(yīng)均可控，大部分病人耐受良好[20]。不良反應(yīng)會降低病人的治療依從性和生活質(zhì)量。研究顯示阿帕替尼250 mg/d與500 mg/d的療效相當，且總體不良反應(yīng)和3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低[26]。因此，在治療早期可通過調(diào)整劑量以平衡療效和不良反應(yīng)，并使用其他支持治療降低不良反應(yīng)的嚴重程度。1例MTC病人經(jīng)阿帕替尼治療2個月后出現(xiàn)二級高血壓，口服藥物伊貝沙坦后達到良好的血壓控制，隨訪中病人一般情況穩(wěn)定[2]。研究比較阿帕替尼750 mg與500 mg兩種劑量治療RR-DTC的安全性。兩種劑量方案在縮小腫瘤體積和降低Tg水平上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。初始劑量為750 mg的病人表現(xiàn)出更有利的總生存期和客觀緩解率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[27]，且因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷和高達100%病人劑量減少，影響了治療的可持續(xù)性?？紤]到500 mg初始給藥方案較少的藥物不良反應(yīng)和較低的成本，可能比750 mg方案更安全、更經(jīng)濟。750 mg方案中近期明顯的療效可能適合作為局部晚期病人術(shù)前的短期輔助治療劑量[28]。另1例MTC病人接受阿帕替尼（500 mg/d）治療1周后出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)。3周后加重至2級。27周后因無法忍受皮膚疼痛停藥2周。調(diào)整藥量為250 mg/d維持治療到第40周，血清降鈣素和癌胚抗原水平略有升高，但部分緩解療效仍持續(xù)[21]。整體而言，阿帕替尼仍存在一定的不良反應(yīng)，部分病人需減量甚至停藥。因此，理想的起始劑量、不良反應(yīng)監(jiān)測、治療窗和劑量修正等治療模式仍需進一步研究。

阿帕替尼抗甲狀腺腫瘤血管生成治療的可能增效機制

雖然目前臨床試驗已初步證實阿帕替尼在治療RRDTC和高度侵襲性甲狀腺癌的有效性，但單獨使用阿帕替尼靶向治療藥物不良反應(yīng)較大，且易導(dǎo)致耐藥。因此，多種增效和抗耐藥聯(lián)合治療模式正在研究中。

細胞凋亡和自噬機制在調(diào)節(jié)細胞存活和維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面非常重要。筆者研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼通過抑制Akt/GSK3β/ANG信號通路來降低血管生成素的表達，抑制ATC細胞的血管生成，阻斷G0和G1細胞周期進程，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，以劑量和時間依賴的方式抑制腫瘤細胞增殖[29]。并通過Akt-mTOR途徑下調(diào)p-Akt和p-mTOR信號誘導(dǎo)ATC細胞自噬和凋亡，抑制阿帕替尼的自噬作用可顯著增強其抗癌作用。因此，阿帕替尼與自噬抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望改善療效[30-31]。

已有體內(nèi)、外研究證實阿帕替尼聯(lián)合化、放療具有協(xié)同抗腫瘤作用。在小鼠鼻咽癌模型中，阿帕替尼單獨給藥可抑制腫瘤生長，降低微血管密度，促進腫瘤細胞凋亡。阿帕替尼聯(lián)合順鉑治療后顯著降低VEGFR2表達，增強對腫瘤生長抑制，延長生存時間，增加細胞凋亡率[32]。同樣，阿帕替尼聯(lián)合放療可增強抗血管生成作用，從而增強抗腫瘤作用[33]。Li等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)、外阿帕替尼均能顯著增強吉非替尼對表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制劑耐藥的NSCLC抗腫瘤作用。在異種移植模型中，聯(lián)合給藥比單一給藥更能延緩腫瘤的生長，并能更好地抑制EGFR和VEGFR2的活化，抑制腫瘤微環(huán)境中重要的促血管生成因子CD31和VEGF-A的表達。甲狀腺癌治療研究顯示，順鉑可顯著抑制甲狀腺乳頭狀癌細胞TPC1的存活、遷移和侵襲能力，并刺激TPC1細胞凋亡。聯(lián)合阿帕替尼治療后通過VEGFR2-Akt-mTOR途徑進一步增強順鉑對TPC-1細胞的抗腫瘤作用[35]。

多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）是腫瘤細胞對多種結(jié)構(gòu)和機制不同的抗腫瘤藥物交叉耐藥的現(xiàn)象，是腫瘤治療的主要障礙。ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族被認為是腫瘤細胞中重要的MDR轉(zhuǎn)運體。許多研究表明ABCB1的過度表達與癌癥病人的化療反應(yīng)差和總體生存率較低相關(guān)。MDR轉(zhuǎn)運體抑制劑可使MDR的癌細胞對抗癌藥物重新敏感。目前針對特定的晚期癌癥進行臨床試驗。研究顯示，阿帕替尼可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞中ABCB1介導(dǎo)的MDR。通過直接抑制ABCB1的轉(zhuǎn)運功能，增加化療藥物的細胞內(nèi)濃度，增強化療藥物抗腫瘤作用。因此，阿帕替尼與抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用在克服化療耐藥性方面非常有前景[36-37]。

小 結(jié)

鑒于RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌預(yù)后差、治療選擇有限，阿帕替尼的初步臨床研究結(jié)果提供一種新的治療。在此基礎(chǔ)上，深入研究阿帕替尼抗血管生成治療機制的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，設(shè)計更好的治療模式，以減少不良反應(yīng)和耐藥的發(fā)生。