甲狀腺微小乳頭狀癌高侵襲性的解讀

王旭東

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院頜面耳鼻喉腫瘤科 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060）

世界衛(wèi)生組織定義腫瘤最大徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）為甲狀腺微小乳頭狀癌 （papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）[1]。近年來PTMC占新發(fā)病例50%以上[2]。PTMC在目前甲狀腺癌診治工作中占有很大權(quán)重。大部分PTMC呈惰性特征，其15年疾病特異性生存率為99%，復(fù)發(fā)率為5%[3]。但仍有少部分PTMC具有高侵襲性特征，侵出甲狀腺被膜或侵犯周圍重要組織，出現(xiàn)中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。高侵襲性PTMC是造成疾病進(jìn)展和死亡的主要原因，在臨床工作中需充分認(rèn)知并規(guī)范處理，但目前尚無明確的臨床病理指標(biāo)評估或預(yù)測PTMC的高侵襲性。本文從高侵襲性的界定、相關(guān)因素、分子特征對PTMC的高侵襲性進(jìn)行解讀，以期為臨床治療提供策略。

高侵襲性PTMC的界定

微小癌并不等同于低危癌。研究報(bào)道伴有直徑≥1 cm轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的初診PTMC病人中21%出現(xiàn)高侵襲特征，包括侵犯喉返神經(jīng)、氣管、食管、頸內(nèi)靜脈、迷走神經(jīng)、胸鎖乳突肌。1例出現(xiàn)多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括腦、肺和骨轉(zhuǎn)移，而此病人原發(fā)灶直徑僅7 mm，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑達(dá)5.2 cm。這部分病人的10年復(fù)發(fā)率為30%，疾病特異性生存率為74.1%[4]。因此，腫瘤大小可能代表生物學(xué)形態(tài)，但不能代表完全低風(fēng)險(xiǎn)。

在2015版美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association,ATA）《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》中，對直徑≤1 cm的超聲檢查可疑甲狀腺結(jié)節(jié)推薦細(xì)針穿刺活檢 （fine-needle aspiration biopsy,FNAB）的條件是伴有甲狀腺外侵犯或超聲檢查可疑淋巴結(jié)，否則可行密切的超聲檢查隨訪[5]。在《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）》[6]中，PTMC的手術(shù)適應(yīng)證是符合下列任一高危因素：①青少年或童年時(shí)期頸部放射暴露史；②甲狀腺癌家族史；③已確定或高度懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④癌灶有甲狀腺外侵犯。如侵犯喉返神經(jīng)、氣管、食管等；⑤病理學(xué)檢查高危亞型（高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、彌漫硬化型、實(shí)體/島狀型、嗜酸細(xì)胞亞型）；⑥穿刺標(biāo)本檢測BRAF基因陽性；⑦癌灶短期內(nèi)進(jìn)行性增大（6個(gè)月內(nèi)直徑增大≥3 mm）。2020年日本內(nèi)分泌外科學(xué)會專門研究組發(fā)布的成人低風(fēng)險(xiǎn)PTMC積極監(jiān)測的策略指出PTMC立即手術(shù)的適應(yīng)證包括如下：①臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②侵犯氣管或喉返神經(jīng)；③細(xì)胞學(xué)檢查提示侵襲性亞型；④貼近氣管，可能侵犯氣管；⑤腫瘤沿喉返神經(jīng)分布；⑥伴有其他需要手術(shù)的甲狀腺或甲狀旁腺疾病[7]。

綜合以上指南和共識，高侵襲性PTMC至少具備以下任一特征：①甲狀腺外侵犯，如侵犯喉返神經(jīng)、氣管、食管等；②臨床頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③病理學(xué)檢查高危亞型。關(guān)于頸部放射史、家族史、分子指標(biāo)等與PTMC高侵襲性的關(guān)系需要進(jìn)一步深入探討。

高侵襲性PTMC的相關(guān)因素

相關(guān)因素包括腫瘤因素和其他因素。

一、腫瘤本身因素

局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是高侵襲性PTMC的重要生物學(xué)特征，也是影響病人預(yù)后的主要因素。對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶進(jìn)行侵襲潛能的準(zhǔn)確評估并給予合適治療是目前PTMC診治難點(diǎn)。腫瘤直徑大、多灶性、腺外侵犯、高侵襲亞型可能是PTMC高侵襲性的主要臨床病理特征。

（一）腫瘤大小和多灶性

腫瘤直徑增加會提高腫瘤的侵襲性，但在PTMC中目前尚無明確界定增加腫瘤侵襲性的指標(biāo)。Kasai等[8]因?yàn)槟[瘤直徑≤5 mm的病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和甲狀腺外侵犯率較低，建議將腫瘤直徑進(jìn)一步細(xì)分為≤5 mm和＞5 mm。Chow等[9]的研究也表明腫瘤直徑≤5 mm者未出現(xiàn)疾病相關(guān)性死亡，但腫瘤直徑＞5 mm者甲狀腺外侵犯率更高，然而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為此界定與PTMC的預(yù)后無關(guān)。此后許多研究試圖通過更高的腫瘤直徑界定值來進(jìn)一步細(xì)分PTMC，以指導(dǎo)臨床處理，包括6、7、8 mm[10-12]。盡管關(guān)于界定值目前存在爭議，但《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）》中推薦對腫瘤直徑＞5 mm的PTMC行FNAB。

多灶性和雙側(cè)性是PTMC的常見特征，主要存在 “單克隆起源”和 “異時(shí)獨(dú)立起源”兩種學(xué)說。Bansal等[13]檢測多灶性PTC的基因突變譜，發(fā)現(xiàn)多灶癌至少30%含有兩種突變；32%的單灶癌有突變；25%含有相同突變；13%無突變。兩種突變的病灶多位于不同腺葉或鏡下間距至少0.6 cm，邊界清晰，鏡下無腺葉內(nèi)播散；而單側(cè)腺葉多灶癌多含有相同突變。Chow等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，多灶癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于單灶癌 （34.9%比20.0%，P=0.034），復(fù)發(fā)率是單灶癌的5.6倍。So等[14]報(bào)道，在PTMC中多灶癌占36.1%，雙側(cè)癌占22.7%；多灶癌更易出現(xiàn)甲狀腺外侵犯、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且單側(cè)腺葉多灶癌發(fā)生雙側(cè)PTMC的概率＞30%；但術(shù)前超聲診斷多灶癌和雙側(cè)癌的靈敏度較低，分別為42.7%和49.0%。Kaliszewski等[15]的研究表明，超聲征象顯示腫瘤直徑＞5 mm、微鈣化、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、低回聲、血管密度高是PTMC多灶性和雙側(cè)癌的獨(dú)立預(yù)測因素。對于多灶性PTMC，2015版ATA指南推薦行甲狀腺全切除術(shù)[5]。但有研究表明，對于T1-2N0M0單側(cè)多灶癌病人，單側(cè)腺葉切除術(shù)已足夠，無病生存期（98.6%比97.8%）、無復(fù)發(fā)生存期（99.5%比99.4%）、總生存期（91.6%比93.1%）與單側(cè)單灶癌差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

（二）腫瘤位置以及與被膜關(guān)系

對于PTMC侵襲性的評估，還應(yīng)關(guān)注原發(fā)灶的位置。Tallini等[17]報(bào)道腫瘤直徑≥5 mm、位于被膜下者更易出現(xiàn)高侵襲性特征，鏡下腫瘤生長表現(xiàn)為更明顯的浸潤性邊界，甲狀腺內(nèi)播散，周圍實(shí)質(zhì)中存在砂粒體以及血管侵犯。高細(xì)胞亞型比例高，BRAF基因突變率高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率高，甲狀腺外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）更常見。Al-Qurayshi等[18]統(tǒng)計(jì)美國癌癥數(shù)據(jù)庫30 180例PTMC病例資料發(fā)現(xiàn)，PTMC大體甲狀腺外侵犯（gETE）的比例是0.3%，而鏡下甲狀腺外侵犯（mETE）的比例是6.7%；gETE與PTMC較差的預(yù)后相關(guān) （HR 6.73，95%CI:1.88～24.19，P=0.004），而mETE雖然與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但對總體生存率無影響。

盡管目前尚不清楚貼近氣管或喉返神經(jīng)走行路徑上的腫瘤是否具有生物學(xué)侵襲性，但當(dāng)腫瘤貼近甲狀腺后被膜懷疑其侵犯喉返神經(jīng)或氣管時(shí)，需超聲聯(lián)合CT檢查綜合評估，并采用喉鏡檢查來評估是否存在聲帶麻痹。Ito等[12]指出，評估氣管和神經(jīng)侵犯最重要的是測量腫瘤與氣管軟骨形成的角度，并注意腫瘤與喉返神經(jīng)走行路徑間是否有正常的甲狀腺組織。腫瘤直徑≥7 mm，腫瘤與氣管之間呈鈍角，腫瘤與喉返神經(jīng)的走行路徑之間無正常的甲狀腺組織，有較高的氣管侵犯和喉返神經(jīng)浸潤的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前ATA指南建議僅對直徑≥1 cm的高危超聲檢查結(jié)節(jié)行FNAB，但其他指南仍建議對被膜下或氣管旁的甲狀腺結(jié)節(jié)考慮FNAB[19]。

（三）高危病理亞型

第4版WHO內(nèi)分泌腫瘤病理分類[20]將PTC重新分為15個(gè)病理亞型。因PTMC僅根據(jù)腫瘤大小定義，故其他獨(dú)立病理亞型也適用于PTMC。常見高危亞型包括高細(xì)胞亞型、實(shí)體亞型、鞋釘樣型等。2015版ATA指南認(rèn)為侵襲性亞型應(yīng)至少劃分至中等風(fēng)險(xiǎn)組，建議甲狀腺全切除后行碘131治療[5]。2020年，Ho等[21]報(bào)道 2000—2016年間，PTC 侵襲性亞型發(fā)病率每年增加9.1%，高于高分化亞型（5.1%）和未分化亞型（1.9%）。彌漫硬化亞型、高細(xì)胞亞型和低分化亞型的10年總生存率分別為79.2%、71.9%和45.1%。關(guān)于PTMC中高危亞型的報(bào)道認(rèn)為，與經(jīng)典亞型相比，高危亞型具有更強(qiáng)的侵襲性病理特征，如甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例更高，且更多病人需行甲狀腺全切除術(shù)。術(shù)后需碘131治療，但兩者總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22-23]。目前臨床實(shí)踐中僅根據(jù)超聲引導(dǎo)下FNAB診斷高危亞型較困難。Jin等[24]利用二代測序技術(shù)研究PTC侵襲性變異亞型的遺傳譜，并與經(jīng)典PTC、低分化癌和未分化癌對比，發(fā)現(xiàn)PTC侵襲性變異亞型有較高的BRAF基因突變率（89%）和較低的RAS基因突變率（3%），而TERT基因突變率（17%）、TP53突變率 （3%）、PI3K/AKT/mTOR通路成員基因突變率（11%）介于經(jīng)典PTC與低分化癌、未分化癌之間。

（四）鈣化

微鈣化是PTC的特征性表現(xiàn)[25]。頸部淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)囊性變壞死、鈣化是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的高度特異性改變[26]。PTMC伴鈣化者腫瘤直徑大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高[27]。一些特殊類型的超聲檢查鈣化形態(tài)也與甲狀腺癌的侵襲性行為相關(guān)，如彌漫鈣化通常呈“暴風(fēng)雪”樣外觀，彌漫分布在甲狀腺腺葉或整個(gè)甲狀腺內(nèi)。張帥等[28]對21例彌漫鈣化型甲狀腺癌的生物學(xué)行為進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)腺葉受累，多發(fā)病灶比例高，具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及BRAFV600E突變率，提示其侵襲性更強(qiáng)。Peng等[29]描述了一種花瓣樣鈣化，表現(xiàn)為甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)周圍直徑＜2 mm的散在高回聲點(diǎn)，呈花瓣?duì)?。每個(gè)高回聲點(diǎn)前都有一個(gè)囊性暗區(qū)，其和高回聲點(diǎn)構(gòu)成黑白病灶。花瓣樣鈣化術(shù)后病理類型均為PTC，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為72.2%，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為27.8%，提示這種鈣化類型的甲狀腺癌具有侵襲性生物學(xué)行為。孤立大鈣化灶指鈣化結(jié)節(jié)的后部有完全的聲學(xué)陰影。由于超聲檢查圖像上有致密的陰影，任何軟組織成分都無法識別[30]。Gwon等[31]對孤立大鈣化灶進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其在超聲檢查鈣化圖像中出現(xiàn)的比例約為1.2%，惡性的可能性為18.4%。惡性的病理類型均為PTC。腺體外侵犯的比例為83.3%，侵犯帶狀肌、氣管、喉返神經(jīng)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為33.3%，且63.3%的病人具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

二、其他因素

甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展是腫瘤本身和腫瘤微環(huán)境共同作用的結(jié)果。病人相關(guān)危險(xiǎn)因素有遺傳因素、雌激素、肥胖、吸煙等。環(huán)境相關(guān)危險(xiǎn)因素有輻射暴露、阻燃劑等。飲食和生活方式相關(guān)危險(xiǎn)因素有碘攝入等[32]。內(nèi)分泌環(huán)境的變化、遺傳因素的作用和免疫環(huán)境的影響在甲狀腺癌發(fā)生、演進(jìn)中的作用越來越受到關(guān)注。

（一）肥胖

肥胖不僅是代謝綜合征等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的高危因素，也是重要的致癌因素。2016年流行病學(xué)研究結(jié)果表明，美國40%的甲狀腺癌發(fā)生可歸因于環(huán)境因素，如肥胖和吸煙等[33]。超重（體質(zhì)量指數(shù)25～29 kg/m2）和肥胖（≥30 kg/m2）不僅增加甲狀腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，且與甲狀腺癌的侵襲性特征以及術(shù)后持續(xù)狀態(tài)和復(fù)發(fā)有關(guān)[34-35]。對于其潛在機(jī)制的研究表明，肥胖可通過復(fù)雜的途徑促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)展，包括胰島素抵抗、胰島素樣生長因子1、脂肪因子、雌激素和促甲狀腺素 （thyroid-stimulating hormone,TSH）的獨(dú)立和協(xié)同作用[36]。

（二）遺傳因素

一項(xiàng)納入12項(xiàng)研究的薈萃分析表明，與散發(fā)性甲狀腺癌相比，家族性非髓樣甲狀腺癌具有較高的侵襲性?；疾∧挲g?。⊿MD=-0.91,95%CI:-1.59～-0.22），多灶癌（OR=1.50,95%CI:1.32～1.71）和雙側(cè)癌（OR=1.29,95%CI:1.00～1.66），甲狀腺外浸潤（OR=1.20,95%CI:1.02～1.41）， 淋 巴結(jié) 轉(zhuǎn) 移 率（OR=1.18,95%CI:1.01～1.38）均較高。復(fù)發(fā)率增加（OR=1.72,95%CI:1.34～2.20）， 無 病生 存 降低（OR=1.83,95%CI:1.34～2.52）[37]。 Capezzone 等[38]回顧性分析291例PTMC手術(shù)病例，中位隨訪時(shí)間8.3年，并比較248例散發(fā)性病例和43例家族性病例。家族性PTMC雙側(cè)癌灶比例高 （32.6%比16.5%,P=0.01），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高（30.2%比14.9%,P=0.02），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，有較高的結(jié)構(gòu)性病變發(fā)生率和較低的緩解率。因此，認(rèn)為家族史應(yīng)在PTMC的管理中得到充分考慮。Lee等[39]研究發(fā)現(xiàn)6.2%的PTMC病例具有家族性。家族性PTMC中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于散發(fā)性PTMC（36.2%比24.2%，P=0.002），局部復(fù)發(fā)率也高于散發(fā)性PTMC（4.5%比0.6%，P＜0.001）。家族性PTMC可能更具侵襲性。有家族史的病人需手術(shù)治療時(shí)，應(yīng)考慮行甲狀腺全切除術(shù)。

（三）雌激素和妊娠

根據(jù)最新GLOBOCAN公布的數(shù)據(jù)，2020年東亞地區(qū)男性年齡標(biāo)準(zhǔn)化甲狀腺發(fā)病率為5.4%，女性為17.8%，女性的發(fā)病率約是男性的3倍[40]。甲狀腺癌發(fā)病率的性別差異可能與雌激素水平相關(guān)。Dai等[41]的研究表明雌激素受體α、孕激素受體在PTC組織中的表達(dá)升高，而雌激素受體β的表達(dá)降低。雌激素受體α36、表皮生長因子受體和HER2的高表達(dá)與PTC甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和高TNM分期密切相關(guān)。在甲狀腺癌細(xì)胞中，雌激素結(jié)合雌激素受體激活MAPK信號通路和PI3K信號通路，促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[42]。Shindo等[43]發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)年齡對照組相比，妊娠期PTMC病人腫瘤直徑增大3 mm的比例更高（44.4%比11.1%，P=0.049 7）。Rakhlin等[44]對 1997—2015年接受分化型甲狀腺癌（DTC）初次治療后懷孕的235名女性進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，5%（11/235）的病人在懷孕后出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變復(fù)發(fā)/進(jìn)展，在懷孕前對治療有結(jié)構(gòu)不完全反應(yīng)的女性中，29%（11/38）在分娩后出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變。

（四）橋本甲狀腺炎和TSH水平

目前認(rèn)為橋本甲狀腺炎與PTC的發(fā)生相關(guān)，橋本甲狀腺炎病人可能是PTC的高危人群，兩者可合并存在。研究報(bào)道PTMC與橋本甲狀腺炎共存的比例約為30%。橋本甲狀腺炎增加年輕人患PTMC的風(fēng)險(xiǎn) （OR=11.48,P＜0.001），但橋本甲狀腺炎與PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系存在爭議[45-46]。高TSH水平是橋本甲狀腺炎導(dǎo)致PTMC的可能機(jī)制。Tam等[47]報(bào)道在排除自身免疫性甲狀腺炎的影響后，高TSH水平仍與甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性有關(guān)，且與雙側(cè)癌、包膜侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

高侵襲性PTMC的分子特征

目前對于PTMC高侵襲性的評估多源于術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)。解析PTMC的分子特征或?qū)⒂兄谛g(shù)前評估PTMC的侵襲性及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。分子標(biāo)志物如 BRAF、RAS、TERT、RET/PTC、Pax8-PPAR及Galectin-3，《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）》已推薦用于聯(lián)合FNAB細(xì)胞學(xué)檢查對PTMC進(jìn)行診斷。近年多項(xiàng)研究旨在從基因表達(dá)層面，結(jié)合PTMC的臨床病理特征以及復(fù)發(fā)、疾病持續(xù)狀態(tài)進(jìn)行研究，指導(dǎo)臨床治療。

一、基因突變與基因重排

一項(xiàng)納入19項(xiàng)研究3 437例PTMC的薈萃分析結(jié)果顯示，BRAFV600E在PTMC中的突變率為47.48%；BRAFV600E突變與多灶性、甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及高TNM分期相關(guān)[48]。Samà等[49]報(bào)道，PTMC中BRAF基因突變率為 49%；NRAS基因的突變率為4%，RET/PTC的突變率為2%，而TERT基因無突變。盡管BRAF基因突變與腫瘤大小、雙側(cè)性和濾泡變異有關(guān)，但與復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存率不相關(guān)。但最近一項(xiàng)納入743例PTMC病人的多中心臨床研究，中位隨訪時(shí)間53個(gè)月。結(jié)果表明BRAF突變陽性者復(fù)發(fā)率（10.8%）高于BRAF突變陰性者（6.4%）。Kaplane Meier分析也揭示BRAFV600E突變與無復(fù)發(fā)生存率降低顯著相關(guān)[50]。de Biase等[51]報(bào)道431例PTMC中TERT基因突變?yōu)?.7%。然而，這些突變與侵襲性特征或臨床預(yù)后不相關(guān)。一些常見的基因重排如RET/PTC和PAX8/PPARγ對甲狀腺癌高侵襲性的發(fā)展并無明顯影響[52]。BRAF+TERT啟動(dòng)子雙突變具有協(xié)同效應(yīng)，與單基因BRAF/TERT突變相比，雙基因突變腫瘤復(fù)發(fā)率明顯升高、預(yù)后不良、死亡率高[53]。2015版ATA指南也指出BRAF突變聯(lián)合其他基因突變，如TERT、PIK3CA、TP53等，預(yù)示甲狀腺癌具有更高的惡性風(fēng)險(xiǎn)[5]。2019年研究提出，基于分子標(biāo)志對PTMC分層管理，建議對單基因突變PTMC（BRAF/RAS/TERT）實(shí)行腺葉切除術(shù)，而對于高風(fēng)險(xiǎn)基因突變PTMC（BRAF/RAS 合 并 TERT、TP53、EIF1A 和 βcatenin）實(shí)行甲狀腺全切除術(shù)[54]?！都谞钕侔┗驒z測與臨床應(yīng)用廣東專家共識（2020版）》建議對單基因突變PTMC實(shí)行腺葉切除術(shù)+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，對于多基因突變PTMC實(shí)行甲狀腺全切除+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[55]。

二、非編碼RNA

最近的研究揭示非編碼RNA可能在甲狀腺癌病人預(yù)后不良中起關(guān)鍵作用，如微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA），但在PTMC中的研究報(bào)道較少。miRNA是內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，通過抑制mRNA翻譯或促進(jìn)mRNA降解負(fù)調(diào)控基因表達(dá)。miRNA微陣列研究發(fā)現(xiàn)在侵襲性 PTC 中，miR-146b、miR-221、miR-222、miR-155、miR-31 表達(dá)上調(diào)，而 miR-1、miR-34b、miR-130b和miR-138表達(dá)下調(diào)[56]。Zhang等[57]的研究表明 ，miR-222、miR-221、miR-146b 和 miR-21 不 僅 在PTMC病人血清中表達(dá)上調(diào)，且表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多灶性、高TNM分期、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。LncRNA在表達(dá)遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平等多層面調(diào)控基因的表達(dá)。Pan等[58]利用全外顯子測序技術(shù)在中國人群PTC組織中首次鑒定出突變基因lncRNA GAS8-AS1，突變率為8.8%，僅次于BRAFV600E，且在PTC中發(fā)揮抑癌作用。張冬雪等[59]報(bào)道lncRNA GAS8-AS1在PTMC組織低表達(dá)，且是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。circRNA是一種單鏈、共價(jià)封閉的非編碼RNA，可吸附miRNA，調(diào)控miRNA下游基因的表達(dá)。通過微陣列分析和 RT-PCR驗(yàn)證，Lan等[60]發(fā)現(xiàn) has-circ-0137287在PTC組織中表達(dá)下調(diào)，且ROC曲線證明其可作為PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。Yang等[61]檢測PTMC病人血清中circRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)has-circ-404686有望成為術(shù)前判斷女性PTMC病人是否發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)標(biāo)志物。

結(jié) 語

大部分PTMC的生物學(xué)行為是相對惰性的，僅少部分PTMC具有高侵襲性特征，但目前國內(nèi)、外缺乏明確的高侵襲性PTMC劃分標(biāo)準(zhǔn)。臨床工作中對于貼近被膜、靠近氣管及喉返神經(jīng)、多發(fā)及雙側(cè)癌灶、高危病理亞型、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分子機(jī)制改變等危險(xiǎn)因素的PTMC病人，應(yīng)予以謹(jǐn)慎評估和規(guī)范處理。盡管目前尚缺乏有效的評價(jià)體系來識別這些具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的PTMC，但分子研究的發(fā)展可能有助于高侵襲PTMC的甄別。未來基于臨床病理因素和分子特征評價(jià)體系的建立可能有助于PTMC侵襲性的評估和個(gè)體化、規(guī)范化治療方案的制定，為臨床治療提供幫助。