兒童咽喉反流病與小兒喘息性疾病的研究進展▲

譚 杰 覃 敏

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒童呼吸內(nèi)科，廣西南寧市 530012)

【提要】 兒童咽喉反流可引起多系統(tǒng)疾病，發(fā)病率高。但因其臨床癥狀不典型，容易和其他疾病相混淆。同時兒童的檢查困難，檢測手段受限。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)兒童喉軟化癥、聲門下狹窄、哮喘等喘息性疾病和咽喉反流密切相關(guān)。現(xiàn)就兒童咽喉反流病的病因、發(fā)病機制及其與喉軟化癥、聲門下狹窄、哮喘的相關(guān)性進行綜述。

兒童咽喉反流病(laryngopharyngeal reflux disease， LPRD)是一種食管外反流性疾病，主要為胃液霧化的氣體反流至咽、喉、氣管所導(dǎo)致的一系列病癥。既往認為該類病癥是胃食管反流的延伸，但癥狀、結(jié)果和治療的不同導(dǎo)致LPRD演變?yōu)橐环N獨特的疾病[1]。LPRD出現(xiàn)的氣道癥狀可能與咽喉部肌肉受反流刺激或反流物吸入氣道相關(guān)[2]。其癥狀表現(xiàn)以胃內(nèi)氣體反流為主，小部分為液體反流[3]。反流咽喉部的pH值為4.0～6.0[4]，而正常pH值為6.5～7.5。年齡不同，患者的表現(xiàn)也有所不同，嬰兒通常表現(xiàn)為反流、嘔吐、吞咽困難、食欲不振、生長緩慢、呼吸暫停、反復(fù)喘息、喉軟化癥、聲門下狹窄或慢性呼吸問題；學(xué)齡兒童往往表現(xiàn)為慢性咳嗽、呼吸困難、發(fā)音困難、持續(xù)咽喉痛、口臭和癔球癥；年齡較大的兒童表現(xiàn)為反胃、胃灼熱、惡心等[5]。兒童LPRD和小兒呼吸系統(tǒng)喘息性疾病的關(guān)系近年來日益受到臨床專家的重視?，F(xiàn)對兒童LPRD與小兒喘息性疾病進一步探討。

1 咽喉反流病的病因?qū)W

美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會將咽喉反流定義為胃內(nèi)氫離子和胃蛋白酶原經(jīng)食管到達咽部、喉部、耳道、氣管和支氣管等部位所引起的臨床癥候群。臨床上該癥候群通常表現(xiàn)為反流、嘔吐、吞咽困難、食欲不振、生長緩慢、呼吸暫停、反復(fù)喘息、喉軟化癥、聲門下狹窄、慢性咳嗽、反胃、胃灼熱、惡心等[5]。食管上括約肌出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常、壓力下降等情況時，胃蛋白酶原隨氣流進入咽喉部，當(dāng)酸性氫離子引起黏膜表面pH值<6.0時，胃蛋白酶原被氫離子激活為胃蛋白酶，溶解細胞膜上的蛋白質(zhì)，損傷細胞，導(dǎo)致黏膜直接損傷，并損傷喉部上皮組織；pH值為5.0時纖毛擺動受阻；pH值為2.0時纖毛擺動完全停止。隨著纖毛擺動能力下降，其對感染的抵御能力也隨之下降[3]。

2 咽喉反流病的發(fā)病機制

目前關(guān)于LPRD的病因機制主要有兩種觀點：一種觀點認為胃酸和胃蛋白酶反流導(dǎo)致喉部黏膜損傷以及纖毛清除功能受損[6]。通過24 h pH值監(jiān)測，可發(fā)現(xiàn)胃酸反流至食管上括約肌，刺激食管黏膜感受器，導(dǎo)致上括約肌壓力下降，胃酸反流到咽喉部區(qū)域。而與食管相比，喉部黏膜較為脆弱，缺乏對胃酸的抵抗機制，易受損傷。食管上括約肌出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常、壓力下降等情況時，胃蛋白酶原隨氣流進入咽喉部，胃蛋白酶原被氫離子激活為胃蛋白酶，其通過受體介導(dǎo)的吞噬作用進入細胞內(nèi)損傷細胞和喉部上皮組織[7-8]。另一種觀點認為，食管和支氣管樹有相同的胚胎起源[6]，均為迷走神經(jīng)支配，胃酸刺激遠端食管的迷走神經(jīng)而出現(xiàn)支氣管痙攣，患者反復(fù)清咽、咳喘，最后導(dǎo)致咽喉部黏膜損傷。Szczesniak等[9]研究表明，有清咽、咳嗽、異物感等咽喉部變化的患者迷走神經(jīng)反射敏感性升高，導(dǎo)致食管蠕動及食管上括約肌收縮減弱。此外，反流的癥狀還與多種因素相關(guān)。兒童患者LPRD的臨床表現(xiàn)可能與咽喉部內(nèi)收肌受反流刺激而引起的微量誤吸有關(guān)[5]。

3 咽喉反流病與小兒喘息性疾病

3.1 喉軟化癥與LPRD 喉軟化癥是LPRD的主要癥狀，也是嬰幼兒喘鳴的常見原因之一，通常表現(xiàn)為吸氣性喘鳴、咳嗽、窒息等，因喉部缺乏固有的力量導(dǎo)致組織的塌陷和上氣道阻塞。喉軟化癥有多種病因理論，其中神經(jīng)功能障礙是主要的理論之一。研究提示喉張力改變是由于喉神經(jīng)異常整合所致[10]。這一觀點得到了一項病理研究的支持，該研究表明，重度喉軟化癥患者聲門上神經(jīng)直徑增加[11]。其他理論，如嬰兒吸入時的空氣供需不平衡等，還需要進一步研究[12]。雖然研究人員還沒有發(fā)現(xiàn)反流是喉軟化癥的致病因素，但近60%的喉軟化癥嬰兒同時伴有酸反流疾病[13]。反流被認為會引起上呼吸道的刺激和水腫，可能會加重氣道阻塞。Thompson[10]在研究中做了一項前瞻性試驗，表明反流治療與喉軟化癥狀的改善有很強的相關(guān)性。喉軟化癥的嚴(yán)重程度分為三個級別：(1)輕度為進食期間無關(guān)緊要的喘鳴；(2)中度為吸氣性喘鳴，沒有肺發(fā)育不良，以及無關(guān)緊要的呼吸困難、發(fā)紺或短暫呼吸暫停；(3)重度為吸氣性喘鳴和危及生命的并發(fā)癥。在對胃食管反流性疾病治療7.3個月后，中度和重度組中近89%的患者咳嗽和窒息癥狀有所改善，近70%的患者反流癥狀得到改善。這些發(fā)現(xiàn)可作為喉軟化癥患者接受LPRD治療的有效證據(jù)。然而，喉軟化癥狀的緩解可能僅僅歸因于疾病的自然過程。Thompson[14]在研究嬰兒喉軟化癥的自然病史時指出，其癥狀在4～8個月時加重，在8～12個月時好轉(zhuǎn)，通常在12～18個月時消失。在對2 007例患兒的研究中，患兒的平均診斷年齡大于3個月(102.8 d)。因此，這項研究中報告的許多癥狀改善似乎都反映了這種疾病的自然病史。目前還沒有接受LPRD治療的喉軟化癥患者和未接受治療的喉軟化癥患者的比較研究結(jié)果。盡管還需要進一步的研究，但用抗反流療法治療喉軟化癥可能是有效的。每個患者都應(yīng)該由耳鼻喉科醫(yī)生獨立評估，以確定疾病的嚴(yán)重程度，并決定治療方案。

3.2 聲門下狹窄與LPRD所致喘息 聲門下狹窄在新生兒及嬰幼兒中通常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喉響、吸氣性喘鳴及慢性咳嗽，新生兒最常見的原因是氣管插管后損傷。另外，感染和LPRD也是聲門下狹窄的主要原因[15]。多項研究表明[16-17]，近三分之二的聲門下狹窄兒童有LPRD，聲門下狹窄與LPRD相關(guān)，相對風(fēng)險為2.5。近三分之一的聲門下狹窄患兒因反流而接受治療，治療使他們能夠避免手術(shù)干預(yù)。因此，聲門下狹窄能導(dǎo)致兒童喘息表現(xiàn)，咽喉反流在其中起重要作用，早期進行咽喉反流的評估，有助于聲門下狹窄的治療。

3.3 哮喘與LPRD 兒童反流性疾病和小兒哮喘密切相關(guān)，LPRD治療對改善哮喘的作用是研究的熱點。既往研究顯示，40%～80%的哮喘患兒有胃食管反流病[18]，而哮喘與鼻炎密切相關(guān)。鼻炎可引起喉部變化，這可能與LPRD的變化相似。因此，在用喉鏡評估哮喘患兒是否患有LPRD時，應(yīng)該使用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，比如將陽性結(jié)果限制于聲帶小結(jié)和肉芽腫[19]。在哮喘的兒童和成人中，近70%的病例在喉鏡檢查中發(fā)現(xiàn)喉部有LPRD改變[19-20]。因此，除哮喘和/或變應(yīng)性鼻炎外，任何疑似LPRD患者都應(yīng)接受氣道pH探針檢測以確認診斷。有研究表明[21]，β激動劑的使用會通過降低食管下括約肌的張力，觸發(fā)反流的可能性。然而，最近的一項研究可證明不存在這種相關(guān)性[19]。另一種觀點是未控制的哮喘可能會加重下呼吸道疾病，但患有哮喘的兒童無論是控制的還是未控制的，都有相似的LPRD發(fā)生率[22]。從目前的各項研究來看，需要注意的是LPRD和哮喘這兩種疾病經(jīng)常同時存在，其都需要治療。但LPRD和哮喘各自的治療是否會產(chǎn)生相互影響則需要進一步的研究。

綜上所述，目前對兒童LPRD與小兒喘息性疾病相關(guān)性的研究還有很多問題需要解決，未來應(yīng)通過大樣本、多中心研究來進一步了解和探索。對兒童LPRD的認識，無疑開拓了診斷與治療的新思路，各種方式的聯(lián)合治療也相得益彰，提高了該類患兒的生活質(zhì)量。