骨科定制式3D打印金屬假體植入物的研究與應用進展▲

楊克勤

(貴港市人民醫(yī)院骨科/廣西數(shù)字醫(yī)學與3D打印臨床醫(yī)學研究中心，廣西貴港市 537100)

【提要】 3D打印技術(shù)的突出優(yōu)勢是能夠自由設(shè)計、制作任意形狀的個性化多孔結(jié)構(gòu)假體，很好地解決了傳統(tǒng)假體中存在的與特殊患者骨缺損的解剖及力學性能不匹配等問題。3D打印金屬假體植入物為骨科修復重建的復雜病例提供了相對快速和有效的解決方案，在骨科領(lǐng)域具有巨大的應用前景。

對創(chuàng)傷或骨腫瘤切除后所導致的骨缺損需要進行骨的修復重建，由于骨組織的力學重建要求，通常以金屬植入物提供力學支撐，使患者能夠早期進行康復活動，并防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[1]。但是，骨科標準化的植入物一般難以滿足罕見特殊骨缺損的病例，而傳統(tǒng)的鑄造和粉末冶金等加工制備方法又很難制造出符合人體骨缺損復雜解剖形態(tài)及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的定制式金屬植入物。同時，金屬植入物和骨組織之間的機械性能不匹配也容易出現(xiàn)應力遮擋效應，導致骨吸收并最終導致植入失敗。

目前3D打印已廣泛應用于骨科領(lǐng)域，如3D打印的定制教學培訓模型[2]、應用于手術(shù)規(guī)劃的解剖模型[3-4]、應用于提高手術(shù)置釘精度和安全性的置釘導板[5]等。此外，3D打印還可以設(shè)計、制備出與患者個性化骨缺損解剖形態(tài)完美匹配的定制式假體，通過金屬3D打印機打印出具有孔隙率受控的、與人體骨組織彈性模量匹配的金屬假體，從而解決金屬植入物與宿主骨組織形態(tài)與力學不匹配的難題，并減少與應力遮擋效應相關(guān)的問題[6]。金屬3D打印為定制式植入物的生產(chǎn)提供了前所未有的可能性，通過設(shè)計、制作定制的金屬植入物來匹配特定的骨組織缺損形態(tài)和力學重建需求，從而推進個性化醫(yī)療的發(fā)展，在骨科領(lǐng)域具有巨大的應用前景。現(xiàn)對骨科定制式3D打印金屬假體植入物的研究與應用進展作一綜述。

1 3D打印金屬假體植入物材料

在骨科金屬植入物中，鈷鉻合金廣泛應用于力學高負荷領(lǐng)域，但由于其硬度高，應力遮擋效應和骨吸收是其臨床應用中的主要問題[7]。目前，多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的3D打印金屬植入物在臨床應用中成為熱門選擇之一，其中最重要的一類材料是Ti-6Al-4V鈦合金材料，因為它具有良好的機械性能優(yōu)勢及組織生物相容性[8-9]。鈦具有比不銹鋼更合適的強度重量比和更小的楊氏彈性模量[10-11]，因此與不銹鋼及其他金屬相比，醫(yī)用鈦合金能表現(xiàn)出更好的性能，特別是在骨組織向植入物內(nèi)生長、融合的能力方面。然而Ti-6Al-4V缺乏生物活性的特點限制了其應用，因此有研究通過Ti-6Al-4V鈦合金表面改性技術(shù)以增強其表面的抑菌活性和細胞相容性[12]，并通過制作納米銀/氧化鋅復合羥基磷灰石涂層來預防感染和提高骨結(jié)合的性能[13]等，使其更具有生物活性。

鉭是一種有生物活性的金屬，其具有良好的生物相容性和耐腐蝕性，而且在骨組織中有類似于鈦金屬的骨整合特性。鉭的特性與松質(zhì)骨相似，已在包括髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊柱融合術(shù)、顱骨成形術(shù)、足踝手術(shù)和腫瘤重建手術(shù)等中作為骨移植替代物應用。Wang等[14]的研究比較了孔徑為500 μm、孔隙率為70%的多孔鉭和鈦合金植入物的生物學性能，結(jié)果顯示多孔鉭金屬在小的骨缺損修復中具有與傳統(tǒng)多孔鈦植入物同等的生物學性能。Guo等[15]的研究顯示，使用選擇性激光熔融(selective laser melting, SLM)技術(shù)制備孔徑為400 μm的多孔鉭金屬支架，與對照組多孔Ti-6Al-4V鈦合金支架相比，具有更好的人骨髓間充質(zhì)干細胞(human mesenchymal stem cells, hMSCs)的細胞黏附和增殖效果，放射學分析顯示鉭金屬支架的新骨形成率高于Ti-6Al-4V支架，組織學顯示與多孔Ti-6Al-4V支架相比，鉭金屬支架骨長入和骨整合能力更高，而且具有可控的彈性模量和抗壓強度。

2 3D打印金屬假體植入物的多孔結(jié)構(gòu)

楊氏彈性模量在骨骼的應用中非常重要，因為較高的彈性模量會導致應力遮擋效應，從而導致植入失敗。計算機輔助設(shè)計可以獲得預先優(yōu)化設(shè)計且規(guī)則的多孔結(jié)構(gòu)，并通過金屬3D打印機生產(chǎn)出來。生產(chǎn)出的金屬假體植入物具有可控制應力遮擋效應的潛力，而且可以觸發(fā)骨誘導，降低彈性模量和植入物的重量[16]。Wang等[17]通過改進的非均相孔徑多孔設(shè)計和電子束熔融技術(shù)(electron beam melting，EBM)制備的Ti-6Al-4V鈦合金結(jié)構(gòu)，從機械性能和生物學反應的角度來看，非均相孔徑多孔設(shè)計具有可接受的楊氏彈性模量和抗壓強度值，顯示出類似骨骼的力學性能，楊氏彈性模量為8～15 GPa，強度為150～250 MPa。Wang等[18]還制作了一種模擬人體骨組織力學特性的、經(jīng)有限元優(yōu)化設(shè)計的高孔隙率(60%)多孔網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，其機械性能類似于人骨，抗壓強度為169.5～250.9 MPa，楊氏彈性模量為14.7～25.3 GPa，密度為1.57～1.85 g/cm3，認為符合人皮質(zhì)骨的力學性能要求，適合3D打印生產(chǎn)金屬植入物。

骨科金屬假體需要實現(xiàn)在體內(nèi)的長期穩(wěn)定性，金屬假體只有與宿主骨組織結(jié)合才能在體內(nèi)維持足夠的穩(wěn)定時間，植入物與骨的結(jié)合依賴于成骨、骨誘導、骨傳導和骨整合四個過程。3D打印金屬植入物可以實現(xiàn)理想匹配個性化骨缺損形態(tài)的假體形狀輪廓；3D打印可以實現(xiàn)植入物結(jié)構(gòu)及其表面的多孔支架結(jié)構(gòu)，促進骨長入，從而實現(xiàn)長期的植入物穩(wěn)定。研究顯示[19]，從成骨活性方面來看，植入物的多孔支架結(jié)構(gòu)、孔隙率和孔徑大小影響細胞的生長行為，具有較小的孔徑(400～620 μm)、高孔隙率(75%)和開放多孔錐體結(jié)構(gòu)可獲得最高的細胞代謝活性和遷移能力，是目前適合的結(jié)構(gòu)之一。Lv等[20]的研究設(shè)計了640 μm孔徑和1 200 μm孔徑的Ti-6Al-4V圓柱形多孔支架，并通過EBM技術(shù)生產(chǎn)，在體外對其細胞相容性和成骨能力進行評估。結(jié)果顯示，640 μm孔徑和1 200 μm孔徑多孔支架均能支持hMSCs的附著和增殖。與1 200 μm孔徑相比，640 μm孔徑的支架與hMSCs的相容性更高，并且其因有更大的表面積而可以實現(xiàn)更好的成骨作用。Wang等[21]采用計算機輔助設(shè)計和SLM技術(shù)制備了規(guī)則分布的、不規(guī)則分布的、梯度分布的金剛石晶格結(jié)構(gòu)，以及桁架結(jié)構(gòu)的四面體結(jié)構(gòu)單元四種不同孔隙結(jié)構(gòu)的多孔鈦支架，平均孔徑500 μm、支柱尺寸400 μm、平均孔隙率70%，通過有限元分析和壓縮試驗對四種多孔支架的力學性能進行評估。結(jié)果表明，盡管四種孔隙結(jié)構(gòu)的多孔鈦支架的力學性能不同，但均具有一定的力學適應性，而且在兔模型的體內(nèi)實驗中，四種多孔鈦支架均適合新骨長入和融合，多孔鈦支架中的四種不同孔隙結(jié)構(gòu)均提供了良好的骨結(jié)合和成骨作用。已有多項研究表明，促進成骨和骨整合的最佳孔徑約為640 μm，多孔結(jié)構(gòu)間互通率為100%[22]。

3 骨科定制式3D打印金屬假體植入物的設(shè)計加工

骨科定制式3D打印金屬假體植入物的主要優(yōu)勢之一是個性化程度高，尤其適合于標準化植入物無法滿足的復雜案例，可以根據(jù)實際骨缺損情況設(shè)計與骨缺損解剖形態(tài)匹配，并且符合局部生物力學分布的、結(jié)構(gòu)復雜的植入物。其設(shè)計過程大致可以分為醫(yī)學圖像獲取、圖像分割、三維重建、術(shù)前規(guī)劃、植入物設(shè)計等[23]。目前用于骨科醫(yī)學圖像分割最常見的是基于CT圖像的分割，分割的精度可達到0.62±0.76 mm[24]。CT檢查對骨組織病變的顯示具有天然的優(yōu)勢，而MRI檢查對于顯示肌肉、肌腱等軟組織病變更理想。曲揚等[25]對患者的CT和MRI圖像進行配準、融合，充分發(fā)揮CT和MRI檢查的各自優(yōu)勢，對骨骼及病變組織圖像進行分割、重建，可以精確判定難治性骨盆腫瘤邊界，聯(lián)合計算機輔助設(shè)計個性化3D打印植入物和安裝置釘導板，在難治性骨盆腫瘤術(shù)前規(guī)劃中具有重要的臨床應用價值。

考慮到定制式醫(yī)療器械僅用于特定患者，其數(shù)量少，難以通過現(xiàn)行醫(yī)療器械注冊管理模式進行注冊，因此我國于2020年1月1日開始實施《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定(試行)》(以下簡稱《規(guī)定》)?！兑?guī)定》要求定制式醫(yī)療器械應當經(jīng)過必要的設(shè)計驗證，設(shè)計驗證可以采用多種模式，如制作試樣、設(shè)計評價、三維計算機模擬(有限元分析等)、臨床對比等。定制式醫(yī)療器械力學等效模型(具有和原模型功能相同、運動相同、材料相同的模型，可用于和原模型同等邊界條件、載荷下的模型校驗)校驗就是其中一種。Wang等[26]采用基于Archard定律的有限元分析方法，對膝關(guān)節(jié)假體的前后運動、內(nèi)外運動，接觸面積、接觸力、接觸應力，體積磨損率、磨損深度和磨損分布進行評估。研究結(jié)果表明，模擬產(chǎn)生的膝關(guān)節(jié)運動學更接近于人類步態(tài)，認為設(shè)計的植入物可通過有限元方法評估假體的機械性能和材料特性，其結(jié)果與體外試驗數(shù)據(jù)相當，而且可以通過改變植入物模型參數(shù)的輸入，修改植入物的設(shè)計、材料和裝載條件等，以準確調(diào)整植入物的機械強度，避免傳統(tǒng)方法難以避免的應力遮擋效應，獲得更優(yōu)化的植入物設(shè)計方案。有限元方法是評估植入物假體力學和材料特性的一種成熟的技術(shù)，具有成本低、計算速度快的優(yōu)點。但計算機計算能力的強弱、植入物模型復雜的程度和準確性的高低是目前使用有限元方法進行臨床前檢測的主要考慮因素。然而可以預見的是，有限元方法最終將取代目前的植入物臨床前體外物理檢測試驗，在未來骨科植入物的開發(fā)中得到廣泛應用[27]。

植入物設(shè)計完成后，需交由金屬3D打印機制作生產(chǎn)。金屬3D打印技術(shù)主要分為三大類:SLM、直接金屬激光燒結(jié)(direct metal laser-sintering, DMLS)和EBM。3D打印制備的多孔金屬植入物必須使用特殊的粉末回收系統(tǒng)以及超聲波等技術(shù)清除殘留在植入物表面及孔隙中的多余金屬粉末[28]。對于激光打印的金屬植入物，熱處理是標準的生產(chǎn)后處理程序之一，經(jīng)典的熱處理方法是在真空爐中加熱到800 ℃，維持2 h，以降低3D打印鈦合金的殘余應力[29]。由于EBM使用730 ℃的制造溫度，通常無殘余應力的微觀結(jié)構(gòu)，因此該方法生產(chǎn)的植入物的機械性能已可滿足醫(yī)學應用[30]。植入物的后處理還可以通過增加額外的涂層以減少炎癥反應和組織排斥，目前使用最廣泛的植入物涂層是羥基磷灰石和磷酸鈣，可以使植入物更具生物相容性并加速骨整合過程[31]。

4 骨科定制式3D打印金屬假體植入物的臨床應用

3D打印可以設(shè)計制備任意形狀、個性化的植入物而不會增加其他額外的費用(如金屬植入物模具的設(shè)計、生產(chǎn)等)，可以設(shè)計高分辨率的定制植入物的形態(tài)以完全匹配患者的骨缺損解剖結(jié)構(gòu)，打印的產(chǎn)品在打印及后處理過程中非常容易進行滅菌，可以快速生產(chǎn)植入物，從而及時提供手術(shù)治療的器械。3D打印具有顯著的靈活性，降低了定制式金屬假體植入物的生產(chǎn)成本等諸多優(yōu)點[32]，因此其在骨科已獲得較廣泛的臨床應用。

Teo等[33]通過數(shù)字化設(shè)計定制的骨折3D打印不銹鋼脛骨近端鎖定接骨板及手術(shù)置釘導板，從完成CT掃描開始，設(shè)計、制備鋼板所需平均時間為24 h 7 min，認為可以在臨床可接受的時間范圍內(nèi)生產(chǎn)用于固定脛骨近端骨折的專用3D打印鋼板。Dekker等[34]對15例足踝部嚴重骨缺損、需矯形或關(guān)節(jié)融合的患者應用定制3D打印鈦合金植入物治療，平均年齡53.3歲(22～74歲)，平均隨訪22個月(12～48個月)，15例患者中的13例經(jīng)CT掃描證實為影像學骨融合，疼痛和所有功能評分指標均有顯著改善，認為定制3D打印鈦合金植入物為治療復雜的大型骨缺損、畸形以及需關(guān)節(jié)融合的疾病提供了一種新的、有效的方法。

Xu等[35]報道應用3D打印個性化鈦合金假體治療骨盆腫瘤切除術(shù)后骨缺損，認為通過術(shù)前計算機輔助設(shè)計、聯(lián)合應用3D打印腫瘤切除導板、假體安裝導板和個性化3D打印鈦合金假體進行骨盆腫瘤切除后的修復重建，可以實現(xiàn)更準確的腫瘤切除和更理想的假體形狀和力學匹配，減少手術(shù)創(chuàng)傷，縮短手術(shù)時間，促進患者術(shù)后功能恢復。甘鋒平等[36]對膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細胞瘤囊內(nèi)擴大刮除術(shù)后骨缺損應用3D打印個性化鈦合金填充假體修復重建,認為假體具有能與宿主骨生物融合、力學穩(wěn)定性高、關(guān)節(jié)功能恢復良好的優(yōu)點,可獲得較好的早期療效。Angelini等[37]前瞻性對13例患者(原發(fā)性骨腫瘤7例、骨轉(zhuǎn)移瘤3例、全髖關(guān)節(jié)置換翻修3例)使用定制EBM技術(shù)打印的鈦合金植入物重建嚴重骨缺損，重建部位為骨盆7例，肩胛骨、尺骨干、橈骨遠端、跟骨、脛骨遠端、股骨干各1例，平均隨訪13.7個月(6～26個月)，隨訪12個月和24個月的總生存率分別為100%和80%，認為定制式3D打印金屬植入物在肌肉骨骼腫瘤和復雜翻修手術(shù)中具有優(yōu)勢。

Wang等[38]報道了1例診斷為脛骨膝關(guān)節(jié)假體松動伴骨缺損、嚴重骨質(zhì)疏松癥的83歲女性，應用計算機輔助設(shè)計、3D打印個性化多孔純鉭金屬墊塊填充骨缺損部分輔助膝關(guān)節(jié)置換治療，在12個月的隨訪中，患者逐漸恢復了活動能力，認為3D打印個性化的關(guān)節(jié)假體能精確重建骨缺損，植入物的多孔結(jié)構(gòu)能降低彈性模量，增加植入物的初始穩(wěn)定性，并可以誘導骨長入，因而取得了良好的隨訪結(jié)果。Chung等[39]報道了為1例腰椎感染導致巨大椎體骨缺損并截癱患者進行病灶清除的手術(shù)，并應用3D打印鈦合金腰椎假體植入聯(lián)合后路釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定重建腰椎，經(jīng)3年隨訪，X線片和CT圖像均證實腰椎假體與周圍骨組織穩(wěn)定融合，認為當傳統(tǒng)標準化植入物無法解決時，3D打印植入物是一個較好的替代治療方案。

5 展 望

骨科定制式3D打印金屬假體植入物雖然已獲得較廣泛的臨床應用和認可，但其仍然是一個相對新的應用，大部分文獻報道為早期應用效果分析，大宗案例長期隨訪結(jié)果的報道不多。未來還需要進一步制定更加明確的定制式醫(yī)療器械質(zhì)量體系標準、參考數(shù)據(jù)和測試方法，以減少3D打印植入物設(shè)計、生產(chǎn)、驗證的時間和成本，并保證質(zhì)量。目前已發(fā)布的一些規(guī)范和標準對3D打印機器和處理技術(shù)進行了分類和鑒定，如《ASTM/ISO 52900:2015》和《ASTM F3303-2018》，未來還需要進一步制定3D打印植入物質(zhì)量控制體系標準[40]。預期骨科定制式3D打印金屬假體植入物與計算機輔助骨科手術(shù)(如計算機導航等)先進技術(shù)結(jié)合，將可以推動其更加廣泛、精準的應用[27]。